帕金森病伴發(fā)抑郁患者血漿谷氨酸和γ-氨基丁酸水平的改變及其臨床意義☆

佟晴袁永勝徐勤榮張利蔣思明張克忠

·論 著·

帕金森病伴發(fā)抑郁患者血漿谷氨酸和γ-氨基丁酸水平的改變及其臨床意義☆

佟晴*袁永勝*徐勤榮*張利*蔣思明*張克忠*

目的探討帕金森病伴發(fā)抑郁（Parkinson disease with depression，PDD）患者血漿谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）水平的改變及其臨床意義。方法采用高效液相色譜-熒光檢測(cè)法（high performance liquid chromatography，HPLC-RF）檢測(cè)88例PD患者，其中43例PDD患者，45例非PDD患者，以及68例健康對(duì)照者（對(duì)照組）血漿Glu、GABA水平，運(yùn)用漢密爾頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行評(píng)估。比較各組血漿Glu、GABA水平的差異，并對(duì)血漿氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平與HAMD評(píng)分進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果PD患者血漿Glu、GABA水平（49.81±22.79，249.17±62.57）較正常對(duì)照組（149.59±50.08，276.66±85.43）均顯著降低（均P＜0.05），并且PDD組血漿Glu、GABA水平（40.34±15.77，233.63± 53.56）分別顯著低于非PDD組（58.86±24.87，264.02±67.39）及對(duì)照組（均P＜0.05）。相關(guān)性分析提示HAMD評(píng)分與血漿Glu水平（r=－0.366，P=0.000）及血漿GABA水平（r=－0.217，P=0.043）呈顯著負(fù)相關(guān)。結(jié)論P(yáng)D患者血漿Glu、GABA水平的下降可能與PDD的發(fā)病有關(guān)。

帕金森病谷氨酸γ-氨基丁酸抑郁

帕金森病(Parkinson disease，PD)是中老年人群中常見(jiàn)的運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，其臨床主要表現(xiàn)為震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩及姿勢(shì)步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀。然而，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PD患者常伴有諸多非運(yùn)動(dòng)癥狀，對(duì)患者的生活質(zhì)量及疾病預(yù)后具有重要影響[1-2]。 PD合并抑郁（PD with depression, PDD）是常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，但目前有關(guān)PDD的研究相對(duì)較少，其發(fā)病機(jī)制尚未明確。多個(gè)研究表明PD患者存在氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸（glutamate，Glu）和γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）失衡[3-4]此外，既往已有研究發(fā)現(xiàn)Glu和GABA循環(huán)代謝障礙與抑郁的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[5-6]。本研究通過(guò)觀察PD患者血漿Glu及GABA水平的變化，比較PDD患者、非PDD患者和正常對(duì)照組間血漿氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平的差異，以探討PDD發(fā)病機(jī)制的外周生化基礎(chǔ)，為PDD的診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象隨機(jī)選取2012年8月至2013年6月就診于我院PD專病門(mén)診及神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診原發(fā)性PD患者88例，所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)2006年公布的PD診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，男35例，女53例；年齡33～84歲，平均（61.4±10.7）歲；病程0.2～18年，平均（3.3±3.6）年。嚴(yán)格排除①原發(fā)性震顫、帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征；②嚴(yán)重癡呆、構(gòu)音障礙影響情感表達(dá)；③惡性腫瘤、殘疾及其他嚴(yán)重軀體疾?。虎芷渌窦膊?。同時(shí)選取無(wú)PD、精神疾病及家族史的健康中老年人68名作為正常對(duì)照組，其中男32名，女36名；年齡30～88歲，平均（64.0±12.6）。本研究通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象對(duì)本研究均知情并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 自行設(shè)計(jì)調(diào)查表 收集PD患者一般資料，包括：起病情況、病程、藥物治療情況、家族史及是否伴發(fā)其他疾病。

1.2.2 量表評(píng)估 ①應(yīng)用PD統(tǒng)一評(píng)分量表（UP?DRS）第II部分評(píng)估PD患者日常生活質(zhì)量，第III部分評(píng)估患者的運(yùn)動(dòng)障礙程度，采用PD Hoehn—Yahr（H-Y）分級(jí)量表進(jìn)行病情嚴(yán)重程度評(píng)測(cè)。②采用漢密爾頓抑郁量表（HAMD）24版本對(duì)PD患者及正常對(duì)照組進(jìn)行評(píng)估，＜8分為無(wú)抑郁，≥8分者為抑郁，其中8～17分為輕度抑郁，18～24分為中度抑郁，24分以上為重度抑郁。

1.2.3 血漿氨基酸神經(jīng)質(zhì)水平測(cè)定所有研究對(duì)象均于早晨空腹抽取靜脈血至抗凝管，并立即低溫離心獲取血漿。應(yīng)用島津HPLC-RF檢測(cè)系統(tǒng)及Sigma公司提供的標(biāo)準(zhǔn)品，進(jìn)行血漿Glu、GABA水平檢測(cè)[8]。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以（±s）表示，若為正態(tài)性分布，組間比較使用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；若為非正態(tài)性分布，組間比較使用Mann-Whitney U檢驗(yàn)或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。分類變量組間比較使用卡方檢驗(yàn)。相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)或Spear?man秩相關(guān)分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 PD組與對(duì)照組抑郁發(fā)生率88例PD患者中有43例合并抑郁，抑郁的發(fā)生率為48.9%，其中輕度抑郁34例（38.6%），中度抑郁6例（6.8%），重度抑郁3例（3.4%）；其余45例為非PDD患者。68例對(duì)照組中HAMD總分≥8分者為0，平均分（0.68± 0.74）。

2.2 PDD相關(guān)因素的分析PDD組與非PDD組就臨床特征進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組患者在病程、左旋多巴等效劑量[9]、UPDRS II評(píng)分、UPDRSIII評(píng)分、H-Y分級(jí)方面差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而在年齡、性別方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。不同性別之間HAMD總分［男（18.17±9.90），女（12.19±3.51）］差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.09）。

2.3 血漿氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平的比較PD組血漿Glu、GABA水平顯著低于正常對(duì)照組（分別P= 0.000；P=0.028）（表2）。單因素方差分析顯示，PDD組、非PDD組及對(duì)照組之間血漿Glu、GABA水平差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。PDD組血漿Glu水平為（40.34±15.77）μmol/L，明顯低于非PDD組（P=0.019）及對(duì)照組（P=0.000）；PDD組血漿GABA水平為（233.63±53.56）μmol/L，與非PDD組、正常對(duì)照組相比均下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別P=0.022；P=0.003）（圖1）。

2.4 血漿Glu、GABA水平與抑郁嚴(yán)重程度的相關(guān)性分析在PD組患者中，相關(guān)性分析提示HAMD總分與血漿Glu水平（r=－0.366，P=0.000）和血漿GABA水平（r=－0.217，P=0.043）呈負(fù)相關(guān)，提示血漿Glu、GABA水平與PDD患者的臨床特征密切相關(guān)（圖2）。在對(duì)照組中，血漿Glu、GABA水平與HAMD總分相關(guān)性分析無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

長(zhǎng)期以來(lái)由PD導(dǎo)致的運(yùn)動(dòng)障礙一直是醫(yī)生及患者關(guān)注的焦點(diǎn)，但近年來(lái)非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸引起人們的關(guān)注，其中抑郁在PD患者中十分普遍，既往文獻(xiàn)報(bào)道PDD的發(fā)生率為40%～70%[10-11]。本研究中PD患者抑郁發(fā)生率為48.9%，以輕、中度抑郁為主，與國(guó)內(nèi)外研究報(bào)道大體相符。

有關(guān)PDD的相關(guān)因素目前尚無(wú)定論，有研究認(rèn)為其與PD發(fā)病年齡早、病程長(zhǎng)、病情嚴(yán)重、女性及認(rèn)知功能障礙等有關(guān)[12]。本研究在探索PDD相關(guān)因素時(shí)，從年齡、性別、病程、疾病嚴(yán)重程度及抗帕金森病藥物治療方面對(duì)PDD組和非PDD組患者進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，病程越長(zhǎng)、UPDRSIII評(píng)分越高、H-Y分級(jí)越大、左旋多巴等效劑量越高，PDD的發(fā)病率越高，而年齡、性別與PDD的發(fā)病無(wú)關(guān)。

圖1 PDD組、非PDD組和對(duì)照組血漿Glu、GABA水平的比較(PDD組血漿Glu、GABA水平分別顯著低于非PDD組及對(duì)照組；*P＜0.05；**P＜0.01；***P＜0.001)

表1 入組人群臨床基本特征

目前關(guān)于PDD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，過(guò)去認(rèn)為PDD與疾病及其導(dǎo)致的殘疾影響機(jī)體的功能活動(dòng)有關(guān)，是軀體疾病的心因性反應(yīng)。然而，越來(lái)越多的研究表明疾病自身的病理變化導(dǎo)致的神經(jīng)生化改變可能參與了PDD的發(fā)病。既往有研究提示Glu及GABA可能參與了PD的發(fā)病[13-14]，已有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)PD患者大腦皮質(zhì)、腦脊液及血漿中Glu和GABA水平異常[3-4,8]。此外，大量研究顯示Glu及GABA循環(huán)代謝障礙與抑郁的發(fā)病有關(guān)[5-6]。Frye等[15]研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者腦脊液中Glu

水平顯著降低，Petty等[16]研究顯示與正常對(duì)照組相比，抑郁患者血漿GABA水平明顯下降，且多項(xiàng)證據(jù)表明血漿氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平與腦內(nèi)及腦脊液中密切相關(guān)[17-18]。本研究結(jié)果顯示，PD患者血漿Glu、GABA水平顯著低于正常對(duì)照組，且PDD患者較非PDD患者及正常對(duì)照組均明顯下降，這提示血漿Glu、GABA代謝異?？赡軈⑴c了PDD的病理生理過(guò)程。另外，PD患者血漿Glu、GABA水平分別與HAMD評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，即血漿氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)水平越低的患者，抑郁程度越重，所以臨床可以借助于檢測(cè)血漿Glu、GABA水平評(píng)估PD患者抑郁的狀況。

圖2 PD患者血漿Glu、GABA水平與HAMD評(píng)分的相關(guān)性分析(A：PD患者血漿Glu水平與HAMD評(píng)分的相關(guān)性分析，r=－0.366，P= 0.000；B：PD患者血漿GABA水平與HAMD評(píng)分的相關(guān)性分析，r=－0.217，P=0.043)

表2 各組患者血漿Glu和GABA水平（±s）

表2 各組患者血漿Glu和GABA水平（±s）

注：1)總PD組與正常對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；2)PDD組、非PDD組和對(duì)照組三組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）

組別總PD組PDD組非PDD組對(duì)照組n 88 43 45 68 Glu(μmol/L) 49.81±22.791)40.34±15.772)58.86±24.87 149.59±50.08 GABA(μmol/L) 249.17±62.571)233.63±53.562)264.02±67.39 276.66±85.43

然而，既往的一些研究與本研究的結(jié)論有所不同，例如Mitani等[19]發(fā)現(xiàn)在抑郁患者中血漿Glu水平與HAMD評(píng)分呈正相關(guān)。研究結(jié)果的不一致可能與以下因素有關(guān)：①既往研究的對(duì)象為原發(fā)性抑郁癥患者，本研究的對(duì)象為PD患者合并抑郁；②本研究樣本量較大，且研究對(duì)象年齡偏大；③樣本處理及檢測(cè)方法存在差異。

綜上所述，抑郁是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀，血漿內(nèi)Glu及GABA水平改變可能與PDD的發(fā)病有關(guān)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。另外，本研究納入的研究因素較單一，未納入認(rèn)知功能障礙、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能異常等非運(yùn)動(dòng)癥狀及其他生物學(xué)因素，如腦脊液氨基酸神經(jīng)遞質(zhì)的影響，故需要在將來(lái)的研究中擴(kuò)大樣本量、增加納入因素，進(jìn)一步證實(shí)研究結(jié)果。本研究結(jié)果部分揭示了PDD發(fā)病機(jī)制的外周生化基礎(chǔ)，為臨床發(fā)現(xiàn)和評(píng)估PDD提供線索。

[1]Santos-Garcia D,de la Fuente-Fernandez R.Impact of non-mo?tor symptoms on health-related and perceived quality of life in Parkinson's disease[J].J Neurol Sci,2013,332(1-2):136-140.

[2]劉萬(wàn)根.帕金森病患的非運(yùn)動(dòng)癥狀及對(duì)健康相關(guān)生活質(zhì)量的影響.河北醫(yī)科大學(xué),2012.

[3]Griffith HR,Okonkwo OC,O'Brien T,et al.Reduced brain glu?tamate in patients with Parkinson's disease[J].NMR Biomed, 2008,21(4):381-387.

[4]Tohgi H,Abe T,Hashiguchi K,et al.A significant reduction of putative transmitter amino acids in cerebrospinal fluid of pa?tients with Parkinson's disease and spinocerebellar degeneration [J].Neurosci Lett,1991,126(2):155-158.

[5]Sanacora G,Treccani G,Popoli M.Towards a glutamate hypoth?esis of depression:an emerging frontier of neuropsychopharma?

cology for mood disorders[J].Neuropharmacology,2012,62(1): 63-77.

[6]Brambilla P,Perez J,Barale F,et al.GABAergic dysfunction in mood disorders[J].Mol Psychiatry,2003,8(8):721-737,715.

[7]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)運(yùn)動(dòng)障礙及帕金森病學(xué)組.帕金森病的診斷[J].中華神經(jīng)科雜志,2006,39(6):408-409.

[8]袁永勝，佟晴，徐勤榮，等.早期帕金森病患者血漿谷氨酸、天冬氨酸和γ-氨基丁酸水平的改變及其診斷價(jià)值的研究[J].中國(guó)臨床神經(jīng)科學(xué),2013,6:601-605.

[9]Wenzelburger R,Zhang BR,Pohle S,et al.Force overflow and levodopa-induced dyskinesias in Parkinson's disease[J].Brain, 2002,125(Pt 4):871-879.

[10]Inoue T,Kitagawa M,Tanaka T,et al.Depression and major de?pressive disorder in patients with Parkinson's disease[J].Mov Disord,2010,25(1):44-49.

[11]黃曦妍，劉卓，張巍.帕金森病伴發(fā)抑郁的研究進(jìn)展[J].中國(guó)神經(jīng)精神疾病雜志,2012,38(8):509.

[12]Thanvi BR,Munshi SK,Vijaykumar N,et al.Neuropsychiatric non-motor aspects of Parkinson's disease[J].Postgrad Med J, 2003,79(936):561-565.

[13]Sun Z,Jia J,Gong X,et al.Inhibition of glutamate and acetyl?choline release in behavioral improvement induced by elec?troacupuncture in parkinsonian rats[J].Neurosci Lett,2012,520 (1):32-37.

[14]Emir UE,Tuite PJ,Oz G.Elevated pontine and putamenal GA?BA levels in mild-moderate Parkinson disease detected by 7 tesla proton MRS[J].PLoS One,2012,7(1):e30918.

[15]Frye MA,Tsai GE,Huggins T,et al.Low cerebrospinal fluid glutamate and glycine in refractory affective disorder[J].Biol Psychiatry,2007,61(2):162-166.

[16]Petty F,Kramer GL,Dunnam D,et al.Plasma GABA in mood disorders[J].Psychopharmacol Bull,1990,26(2):157-161.

[17]Murakami T,Yamane H,Tomonaga S,et al.Forced swimming and imipramine modify plasma and brain amino acid concentra?tions in mice[J].Eur J Pharmacol,2009,602(1):73-77.

[18]Jimenez-Jimenez F,Molina J,Gomez P,et al.Neurotransmitter amino acids in cerebrospinal fluid of patients with Alzheimer's disease[J].Journal of neural transmission,1998,105(2-3): 269-277.

[19]Mitani H,Shirayama Y,Yamada T,et al.Correlation between plasma levels of glutamate,alanine and serine with severity of depression[J].Progress in Neuro-Psychopharmacology&Biolog?ical Psychiatry,2006,30(6):1155-1158.

（責(zé)任編輯:李立）

The plasma levels of glutamate and γ-aminobutyric acid in Parkinson’s disease patients with depressionand their clinical significance

.TONG Qing,YUAN Yongsheng,XU Qinrong,ZHANG Li,JIANG Siming,ZHANG Ke?zhong.Department of Neurology,The First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University,Nanjing 210029,China.Tel: 025-68136050.

ObjectiveTo investigate the plasma levels of glutamate(Glu)and γ-aminobutyric acid(GABA)in Par?kinson’s disease patients with depression(PDD)and their clinical significance.MethodsPlasma levels of Glu and GA?BA were measured in 88 PD patients including 43 PDD patients and 45 PD patients without depression,and 68 healthy controls by using high performance liquid chromatography(HPLC-RF).Depression was assessed in enrolled subjects by using the Hamilton Depression Scale(HAMD).The plasma levels of Glu and GABA were compared among different groups and their associations with HAMD scores were subsequently evaluated by correlation analysis.ResultsThe plas?ma levels of Glu and GABA were significantly lower in PD group（49.81±22.79，249.17±62.57）than in normal control group（149.59±50.08，276.66±85.43）（all P＜0.05）.In addition,PD patients with depression exhibited significantly low?er plasma levels of Glu and GABA（40.34±15.77 and 233.63±53.56）compared to PD patients without depression（58.86± 24.87 and 264.02±67.39）and healthy controls(all P＜0.05).Correlation analysis indicated that HAMD scores were nega?tively associated with plasma levels of Glu(r=-0.366，P=0.000)and GABA(r=-0.217，P=0.043).ConclusionThe

Parkinson’s disease glutamate γ-aminobutyric acid depression

圖2 腫瘤細(xì)胞呈小圓形，呈巢團(tuán)樣排列，核深染，提示小細(xì)胞腫瘤（HE，×100）

圖3 免疫組化CD99陽(yáng)性表達(dá)，細(xì)胞膜強(qiáng)染色（×200）

R742.5

A

2014-07-22）

10.3936/j.issn.1002-0152.2015.04.007

☆ 江蘇省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目(編號(hào):13KJB32009)；江蘇省自然科學(xué)基金(編號(hào):BK20141494)；江蘇省神經(jīng)退行性疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開(kāi)放課題(編號(hào):SJ11KF01)；江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目(PAPD)

* 南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(南京210029)

decrease in plasma levels of Glu and GABA may be implicated in the pathogenesis of depression in PD patients.