IL-27及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進展

史 慧劉秀梅薛西鵬

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山西太原 030001； 3.山東省壽光晨鳴醫(yī)院骨科，山東壽光 262700

IL-27及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進展

史 慧1劉秀梅2▲薛西鵬3

1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，山西太原 030001； 3.山東省壽光晨鳴醫(yī)院骨科，山東壽光 262700

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎 （RA）是一種以滑膜過度增生、血管翳形成，最終導(dǎo)致軟骨、骨及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞為主要表現(xiàn)的系統(tǒng)性自身免疫病。各種細胞因子、免疫細胞及成纖維樣滑膜細胞（FLS） 在其炎性發(fā)展及關(guān)節(jié)破壞過程中起著重要角色。研究表明白細胞介素-27（IL-27）可以調(diào)節(jié)上述免疫細胞的增殖、分化，提示它可能通過不同的作用機制參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。本文就IL-27及其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的研究進展作一綜述。

白介素27；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；細胞因子；免疫細胞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種系統(tǒng)性自身免疫病，以對稱性多關(guān)節(jié)的慢性侵蝕性滑膜炎、軟骨及骨破壞為主要表現(xiàn)[1]。研究發(fā)現(xiàn)除免疫因素外，細胞因子過度表達在其發(fā)病過程中也起著非常重要的作用，它可以加重RA患者的關(guān)節(jié)炎癥，進而造成骨、軟骨的破壞。IL-27是一種新發(fā)現(xiàn)的抗/親炎因子，對各種免疫反應(yīng)均具有重要的調(diào)節(jié)作用，可誘導(dǎo)Th1分化以及調(diào)節(jié)性T細胞活性，同時抑制Th17、Th2的分化，在保持機體免疫穩(wěn)態(tài)及免疫病的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用。各種T細胞、巨噬細胞及滑膜細胞在RA的炎性骨破壞過程中至關(guān)重要，而IL-27可以通過相關(guān)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)上訴細胞的分化、增殖、活化[2]，提示它可能通過不同的作用機制參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。

1　IL-27及受體（IL-27R）

1.1IL-27

IL-27 是Pflanz發(fā)現(xiàn)的隸屬IL-12家族[3]，由p28和EBI3（EB病毒誘導(dǎo)基因3）兩個亞基組成的異源二聚體。IL-27與IL-12家族的其他成員具有相似的結(jié)構(gòu)組成[4]。EBI3是在EB 病毒轉(zhuǎn)染的B淋巴細胞中首次被發(fā)現(xiàn)，其與IL-12p40具有結(jié)構(gòu)同源性，是一種可溶性細胞因子受體。p28與IL-12p35及IL-6同源性較高，因其基因產(chǎn)物電泳結(jié)果顯示分子量為28000，故名為p28[3]。IL-27兩個亞基可獨立存在，但同時存在時IL-27才可高水平表達，EBI3亞基不存在時，p28只能低水平表達。最初研究發(fā)現(xiàn)[5]兩個亞基的表達僅局限于單核巨噬細胞、淋巴細胞及活化樹突狀細胞，此后發(fā)現(xiàn)[6]其他類型細胞如：漿細胞、胎盤滋養(yǎng)層、內(nèi)皮細胞、自然殺傷細胞等亦可表達，表明在不同條件下IL-27可發(fā)揮不同免疫調(diào)節(jié)作用。

1.2IL-27受體（IL-27R）

Ⅰ類細胞因子受體是由細胞因子結(jié)合蛋白α亞基和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白β亞基組成的異源二聚體。IL-27R是該家族成員之一，其α亞基及β亞基分別為IL-27Rα 和gp130，兩者均屬于免疫球蛋白超家族成員[4]。

IL-27Rα，即WSX-1（又名T cell cytokine recepter，TCCR），決定配體的特異性，是表達于NK細胞和T細胞表面的Ⅰ類細胞因子受體，其為一種跨膜蛋白[7]。IL-27Rα表達較局限于T細胞、B細胞、單核細胞、嗜中性粒細胞、自然殺傷細胞及肥大細胞，和表達較低水平的的巨噬細胞和肝細胞[8]。其中主要由初始和記憶B細胞及巨噬細胞（由IL-13、IL-4激活）表達。初始T細胞只能低水平表達IL-27Rα，而活化、記憶T細胞及NK、NKT細胞中高水平表達。此外，在胎兒肺組織和成人的心肺腦等組織也可表達。配體IL-27與IL-27Rα單獨結(jié)合時不能激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。有研究報道[9]淋巴組織如脾臟、胸腺、淋巴結(jié)中高表達IL-27Rα鏈的mRNA，表明這種受體在免疫功能方面廣泛發(fā)揮作用。gp130是IL-6家族的細胞因子共有的一個受體亞基[8]，被許多細胞因子共用從而介導(dǎo)多個IL-12家族細胞因子的信號傳遞。比如IL-6、IL-11、心肌營養(yǎng)素樣因子、心肌營養(yǎng)素1、抑瘤素M、白血病抑制因子、睫狀神經(jīng)生長因子等[10]，其表達可隨著細胞活化狀態(tài)的不同而發(fā)生改變。

1.3IL-27的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

IL-27的兩個亞基的氨基酸序列高度相似，此外還同時包含了WSXWS基序特征[9]。兩者含有許多與JAKs相關(guān)的關(guān)鍵靶點，IL-27Rα胞質(zhì)區(qū)的Box1基序與JAK1 及JAK2 相關(guān)，能夠協(xié)助信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。gp130與JAK1、JAK2、TYK2有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[9]gp130或IL-27Rα兩個亞基形成的異源二聚體才能夠傳遞IL-27介導(dǎo)信號。依據(jù)所作用的細胞類型及活化狀態(tài)不同，IL-27/IL-27R可激活不同的JAK-STAT信號通路而發(fā)揮作用。靜息淋巴細胞中，IL-27可激活大量的STAT1、STAT3、STAT5 和很少的STAT4，然而相對于靜息狀態(tài)，活化的CD4+T細胞只能夠激活相對少量的STAT1[11]。此外，在巨噬細胞中，IL-27通過誘導(dǎo)STAT1、STAT3發(fā)生磷酸化或獨立通過TAK1/MAPK信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)活化信號，在活化B細胞中則發(fā)生強烈磷酸化，另可通過激活NF-κB誘導(dǎo)的STAT1、STAT3轉(zhuǎn)導(dǎo)單核細胞中的活化信號[12-15]。

2　IL-27與免疫反應(yīng)

IL-27主要由抗原提呈細胞分泌，對固有免疫及適應(yīng)性免疫均有調(diào)節(jié)作用，在免疫應(yīng)答的激活和調(diào)控中扮演著重要角色。早期研究認為IL-27可以協(xié)同IL-2和/或IL-12誘導(dǎo)初始CD4+T細胞和NK細胞分泌IFN-γ，同時協(xié)助IL-12誘導(dǎo)Th0向Th1分化而發(fā)揮促炎作用。隨后的研究發(fā)現(xiàn)IL-27通過誘導(dǎo)IL-10的分泌抑制Th1活化及Th17、Th2分化[16-17]。由此可見因?qū)Σ煌琓淋巴細胞作用不同，IL-27可表現(xiàn)抗炎和促炎的雙重作用。因此，IL-27作為一種重要的細胞因子，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等多種自身免疫病的炎癥反應(yīng)過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

3　IL-27與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一種是以慢性滑模炎癥及進行性骨破壞為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，其病因尚未完全明確。但以破骨細胞活性增強引起的過度骨吸收而導(dǎo)致RA患者骨量逐漸降低，甚至出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、骨折是該疾病的最大特點。各種T淋巴細胞、滑膜細胞、巨噬細胞可通過分泌不同的細胞因子參與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病。IL-27在上訴細胞的增殖、分化過程中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。許多動物實驗表明，依據(jù)潛在發(fā)病機制及炎癥性關(guān)節(jié)炎的動物模型不同，IL-27在不同類型的小鼠炎癥性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮著保護性或致病性作用。在以TH1細胞作用為主的佐劑或蛋白多糖誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中，因IL-27通過促進Th1分化而表現(xiàn)出其致病性作用[18-19]。相反，在以Th17細胞為主的膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎中，則因其抑制Th17細胞分泌IL-17而表現(xiàn)為保護性作用[20]。早期研究認為RA以Th1細胞介導(dǎo)的免疫炎癥為主，但最新研究表明Th17細胞在RA免疫炎性過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[21]。國內(nèi)外大量研究證實，IL-27于RA患者血液、關(guān)節(jié)液及滑膜組織中呈高水平表達，表明IL-27通過多種作用機制參與了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病、進程。

3.1IL-27與RANK/RANKL系統(tǒng)

大量研究表明破骨細胞的大量形成和激活與RA骨及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞密切相關(guān)。研究證實RANK/ RANKL系統(tǒng)在破骨細胞的活化、分化、成熟過程中發(fā)揮重要作用。RANKL是前體破骨細胞分化、成熟為破骨細胞所必需的因子，屬腫瘤壞死因子（TNF）家族，其受體細胞核因子受體KB受體活化因子（RANK），存在于前體破骨細胞的細胞膜表面，RANKL與RANK結(jié)合引發(fā)有絲分裂原激活蛋白激酶等通路在內(nèi)的級聯(lián)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)而誘導(dǎo)OC成熟?；ぜ毎D4+T細胞、CD8+T細胞等細胞可表達RANKL，骨吸收因子IL-17、TNF-α、IL-6等均能使RANKL表達上調(diào)。大量的滑膜細胞及T淋巴細胞在RA患者機體中活化增殖，同時釋放一系列上述因子進而誘導(dǎo)大量釋放RANKL誘導(dǎo)破骨細胞成熟從而加強破骨作用導(dǎo)致骨質(zhì)丟失。研究發(fā)現(xiàn)，IL-27可以通過不同機制減少RANKL的分泌或抑制RANKL信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。如George[22]發(fā)現(xiàn)IL-27可以通過直接抑制前體破骨細胞對RANKL的應(yīng)答從而抑制破骨細胞的分化、成熟。此外，Sadahiro Kamiya[23]等還發(fā)現(xiàn)IL-27能夠通過STAT3通路抑制CD4+T細胞表面RANKL的表達減輕炎癥性骨破壞作用。同時IL-27還可通過抑制STAT1依懶性c-Fos蛋白的分泌而減弱RANKL介導(dǎo)的破骨細胞的形成[24]。

3.2IL-27與成纖維樣滑膜細胞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理表現(xiàn)為滑膜炎癥，滑膜慢性炎癥致滑膜肥厚形成許多絨毛樣突起，絨毛即血管翳，有很強的破壞性，是造成關(guān)節(jié)破壞的病理基礎(chǔ)。早期研究認為成纖維樣滑膜細胞是一種無害細胞，然而不斷地研究發(fā)現(xiàn)FLS是RA發(fā)展過程中主要致病因素之一。RA發(fā)病早期各種啟動因素即可通過識別FLS上相關(guān)受體激活下游信號通路，進而激活各種炎性細胞因子、趨化因子、細胞間粘附分子、血管內(nèi)皮生長因子及基質(zhì)金屬蛋白酶的產(chǎn)生從而可加重RA關(guān)節(jié)炎癥及關(guān)節(jié)破壞。同時滑膜細胞可以通過分泌大量的RANKL刺激脈管來源及組織來源的巨噬細胞向破骨細胞分化，同時激活骨組織表面的破骨細胞進而導(dǎo)致骨侵蝕[25]。Chun K Wong等[26]研究發(fā)現(xiàn)FLS可以表達功能性IL-27R，同時IL-27能夠上調(diào)ICAM-1和CCAM-1在FLS表面的表達，加強CCL2、CXCL9、CXCL10及MMP-1分泌，尤其是在與TNF-α、IL-1β共同作用下，上調(diào)粘附分子、細胞因子，激活FLS的STAT1、JAK-2、AKT、PI3K和JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而加重RA患者滑膜炎癥反應(yīng)及骨破壞。

3.3IL-27與巨噬細胞

巨噬細胞來源于外周血單核細胞，其可表達多種粘附分子、趨化因子受體、細胞因子、組織蛋白酶等。在RA早期炎階段即可發(fā)現(xiàn)滑膜組織中大量巨噬細胞浸潤，且巨噬細胞及其分泌產(chǎn)物參與了RA關(guān)節(jié)炎癥及新血管形成。Mulherin等[27]通過動態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)滑膜中巨噬細胞數(shù)與關(guān)節(jié)破壞指標相關(guān)，同時還可反應(yīng)關(guān)節(jié)破壞進展。試驗[28-29]發(fā)現(xiàn)巨噬細胞分泌的TNF-α可誘導(dǎo)IL-27表達，反過來IL-27又可以通過抑制TNF-α和IL-1信號識別調(diào)節(jié)巨噬細胞數(shù)量和功能的自我穩(wěn)定。但有研究表明IL-27不能有效調(diào)控活動期RA患者關(guān)節(jié)滑膜組織中巨噬細胞功能，考慮可能與IL-27在炎癥性關(guān)節(jié)炎微環(huán)境中不能發(fā)揮調(diào)控作用有關(guān)[22]。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種慢性炎癥性自身免疫病，表現(xiàn)為滑膜過度增生和血管翳形成，最終導(dǎo)致軟骨、骨及關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞。其發(fā)病機制尚未明確，但證據(jù)表明多種炎癥細胞及細胞因子在RA發(fā)病、發(fā)展中有重要作用。IL-27是一種新興的具有促炎和抗炎雙重作用作用的細胞因子。如今，越來越多的證據(jù)表明，IL-27在不同的動物炎癥性關(guān)節(jié)模型發(fā)揮著致病性或保護性作用。T細胞、B 細胞、巨噬細胞及FLS在RA患者的關(guān)節(jié)損傷和炎癥進展中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。RA患者滑膜及關(guān)節(jié)液中IL-27水平較正常人明顯升高，表明其可能參與了RA的發(fā)病。但進一步研究表明，IL-27通過不同的作用機制對上述細胞產(chǎn)生的作用不同，由此可見IL-27在RA的發(fā)病過程中作用機制復(fù)雜。也有學(xué)者認為IL-27可以減緩RA疾病進展，緩解骨破壞作用，可作為一種潛在的治療RA措施。究竟是否IL-27抗炎作用更占優(yōu)勢有待進一步研究。

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