多種骨生化指標(biāo)對(duì)骨折預(yù)后的研究進(jìn)展

張健 安榮澤 齊新文

隨著交通工具數(shù)量和速度的增加，高能量暴力引起的外傷病例激增，因此導(dǎo)致的不同部位、不同損傷程度骨折亦呈上升趨勢(shì)。骨折的康復(fù)是漫長(zhǎng)的過程，多方面因素均可引起骨折的延遲愈合甚至不愈合，對(duì)患者及家屬的工作生活造成災(zāi)難性的打擊[1-3]。有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)追蹤骨折后連續(xù)生化指標(biāo)表明，骨生化指標(biāo)與骨折愈合生長(zhǎng)存在一定相關(guān)性，對(duì)骨生化指標(biāo)的變化進(jìn)行分析，可以在骨折臨床診斷、治療、預(yù)后中起到一定的指導(dǎo)作用[4]。同時(shí)，亦有多篇?jiǎng)游飳?shí)驗(yàn)研究試圖通過改變血生化進(jìn)而影響骨折的愈合[5]。骨折愈合是多種細(xì)胞參與，同時(shí)受內(nèi)分泌、代謝等全身因素及局部信號(hào)分子調(diào)控的復(fù)雜病理生理及病理修復(fù)過程，如果能夠通過這些數(shù)據(jù)的變化預(yù)測(cè)骨折延遲愈合及不愈合的風(fēng)險(xiǎn)，針對(duì)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)先調(diào)整治療方案，對(duì)于骨折臨床治療有著重要的意義。本文就骨折發(fā)生后及愈合過程中多種骨生化指標(biāo)預(yù)測(cè)骨折愈合的研究進(jìn)展做一文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 骨生化代謝指標(biāo)

在正常人體代謝中，骨組織都在不斷地重建，該重建形式是成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成和破骨細(xì)胞促進(jìn)骨吸收在一種動(dòng)態(tài)的平衡中進(jìn)行的。骨折發(fā)生后，其愈合過程是機(jī)體的一種再生修復(fù)過程，是一面清除壞死組織，一面新生修復(fù)的過程（由膜內(nèi)化骨與軟骨內(nèi)化骨共同完成），整個(gè)過程是持續(xù)的和漸進(jìn)的，也可以理解為由暫時(shí)性連接到永久性堅(jiān)固連接的過程[6]。從生化角度分析，骨折愈合主要涉及兩個(gè)方面：有關(guān)骨折修復(fù)的各類細(xì)胞的增殖活動(dòng)、有機(jī)基質(zhì)的形成和無機(jī)鹽的沉積[7]。骨組織由骨細(xì)胞和礦物質(zhì)（主要是鈣和磷）混合構(gòu)成，正是這些礦物質(zhì)使骨頭具有堅(jiān)實(shí)的物理性質(zhì)。骨轉(zhuǎn)換過程成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的活性可以通過血生化代謝標(biāo)志反映出來。規(guī)律、持續(xù)性測(cè)定血中相關(guān)生化指標(biāo)具有快速、靈敏的特點(diǎn)，有助于判斷骨代謝狀態(tài)及骨重建是否平衡，可以預(yù)測(cè)骨折愈合程度及不愈合和延遲愈合的危險(xiǎn)性。

1.1 骨形成生化指標(biāo)

1.1.1 鈣（Calcium，Ca）和 25-羥維生素 D3[25-（OH）2-VitD3] 鈣是骨折愈合過程中最重要的元素[8]。鈣元素通常以鈣鹽晶體的形式包含在基質(zhì)小泡內(nèi)，當(dāng)分泌到周圍基質(zhì)中時(shí)，則會(huì)沉淀于膠原纖維的周圍參與完成鈣化，形成骨質(zhì)[9-10]。在骨折愈合過程中，上述鈣鹽沉積的過程是一個(gè)重要的關(guān)鍵步驟，血液中鈣、磷是以Ca2+和HPO4-的離子形式存在，兩者的平衡組成相互作用的系統(tǒng)。成骨作用（鈣鹽在骨中沉積）和溶骨作用（骨中鈣鹽溶解）的正常進(jìn)行是維持血液中鈣磷含量穩(wěn)定的重要環(huán)節(jié)；同時(shí)，血液中鈣、磷含量又直接影響骨的鈣化與溶解，當(dāng)Ca3（PO4）2及CaCO3的濃度乘積升高時(shí)，鈣磷就在骨的有機(jī)質(zhì)中先形成膠體的磷酸鈣，再沉淀為CaCO3和Ca3（PO4）2，即作為骨的無機(jī)鹽成分沉淀于骨內(nèi)，也就是說鈣磷乘積的升高，有利于鈣鹽的沉積。因此，血清中鈣、磷升高，必然會(huì)使鈣磷乘積升高，從而促進(jìn)鈣鹽沉積，則可以認(rèn)為骨折后處于逐漸愈合的過程。鈣、磷在骨折愈合中起到非常重要的作用，在兩者代謝方面，維生素D則是重要的骨代謝調(diào)節(jié)激素之一，能夠促進(jìn)鈣的吸收、重吸收并促進(jìn)鈣在骨骼的沉積，為骨質(zhì)礦化提供合適的微環(huán)境[11]。維生素D可以作用于成骨細(xì)胞，促進(jìn)合成非膠原蛋白，提高堿性磷酸酶的活性，刺激生長(zhǎng)因子和細(xì)胞激動(dòng)素的合成，促進(jìn)骨折后骨的形成和礦化[8]。但維生素D通常難以直接測(cè)得，血清25-（OH）2-VitD3是反映體內(nèi)維生素D營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)的靈敏指標(biāo)[12-13]。因此，通過對(duì)血清中25-（OH）2-VitD3的測(cè)量可以反映出骨折后骨代謝發(fā)生的變化，進(jìn)而明確了解骨折愈合的程度。

1.1.2 降鈣素（Calcitonin，CT）及降鈣素原（Procalcitonin，PCT） CT是人體調(diào)節(jié)骨鈣代謝的另外一種內(nèi)源性激素，可以抑制破骨細(xì)胞的活性和增生，抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換率，直接作用于成骨細(xì)胞促進(jìn)骨形成，有效增加鈣元素向骨的轉(zhuǎn)移，改善骨結(jié)構(gòu)[14]。有研究通過對(duì)比骨折術(shù)后患者是否使用CT對(duì)骨折愈合的影響，發(fā)現(xiàn)術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用CT，具有功能恢復(fù)好，延遲愈合及不愈合的并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)能防治骨質(zhì)疏松癥，降低再次骨折的風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生活質(zhì)量，具有良好的臨床適用性[15-16]。PCT是CT無活性的前肽物質(zhì)，對(duì)感染性疾病有早期診斷的作用，且具有較高的特異性和靈敏性[17-18]。有研究表明，對(duì)于PCT增高的患者，血液白細(xì)胞（WBC）、血沉（ESR）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）這些傳統(tǒng)的炎癥指標(biāo)均比正常組顯著升高，可以作為分析感染所導(dǎo)致的骨折延遲愈合或不愈合的早期診斷標(biāo)準(zhǔn)[19-20]。

1.1.3 骨特異性堿性磷酸酶（NBAP） NBAP是成骨細(xì)胞表面的一種糖蛋白，可以用來預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)骨代謝平衡，具有一定特異性和敏感性。曹燕明等[21]的研究表明通過監(jiān)測(cè)NBAP的變化，可以預(yù)測(cè)骨質(zhì)骨量的變化，是一種敏感的測(cè)定骨轉(zhuǎn)換的標(biāo)志物，骨折后進(jìn)行定量測(cè)定和動(dòng)態(tài)觀察可為控制骨吸收的治療提供依據(jù)，但在預(yù)測(cè)高風(fēng)險(xiǎn)骨折延遲愈合和不愈合病例的應(yīng)用上尚無明確的報(bào)道，同時(shí)，臨床上骨軟化癥佝僂病原發(fā)性甲旁亢、前列腺癌或乳腺癌等疾病會(huì)影響堿性磷酸酶的測(cè)定，如何避免該因素干擾仍需進(jìn)一步研究。

1.1.4 骨形態(tài)發(fā)生蛋白（Bone Morphogenetic Protein，BMP） BMP的作用主要包括改建間充質(zhì)細(xì)胞、刺激其分化、加強(qiáng)細(xì)胞外基質(zhì)的合成及維持成骨細(xì)胞表型幾個(gè)方面[22]。研究表明，BMP-2在骨折早期骨痂形成中具有重要作用，其誘導(dǎo)成骨的生物學(xué)作用和長(zhǎng)期效果也已被證實(shí)，它能促進(jìn)骨折后骨生長(zhǎng)，促進(jìn)骨間隙的愈合[23-24]。該物質(zhì)表達(dá)量減少是造成愈合延遲的重要影響因素。BMP家族成員眾多，其中BMP-2及BMP-7兩種蛋白對(duì)骨創(chuàng)傷及其修復(fù)的作用研究得較為深入，臨床目前研究以骨形成過程的細(xì)胞級(jí)聯(lián)反應(yīng)為特征[25]。

1.2 骨吸收生化標(biāo)志

1.2.1 基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPS） 在骨折愈合的炎癥期修復(fù)期和塑形期，膠原的生成有時(shí)間上的順序性，并且相互之間還具有調(diào)節(jié)作用。MMPS是一類酶活性中心，含有鋅離子、蛋白結(jié)構(gòu)相似、編碼基因與膠原酶基因同源的蛋白分解酶家族[26]。孫偉方等[27]研究表明，病理狀態(tài)下MMPS活性增強(qiáng)后，通過水解在骨重建過程中加速骨降解和吸收，減緩了愈合進(jìn)程，引起骨折的延遲愈合甚至導(dǎo)致不愈合。目前，MMPS多見于骨質(zhì)疏松方面的研究，有研究表明，隨著骨密度的降低，MMP-2及MMP-9呈現(xiàn)升高趨勢(shì)，絕經(jīng)后女性表現(xiàn)更為明顯，而骨折后該指標(biāo)的改變尚無明確結(jié)論。

1.2.2 羥脯氨酸（hydroxyproline，HYP） HYP是一種含量穩(wěn)定的特異性非必須氨基酸，具有多種重要的生理功能和獨(dú)特的生物活性，是人體膠原蛋白的主要成分。在骨骼遭到破壞時(shí)，骨膠原代謝速度加快，其中HYP有著重要的生理功能[28]。但在臨床上中，由于結(jié)締組織等分解代謝、食物中蛋白質(zhì)種類及含量的改變可能影響HYP的測(cè)量，故其應(yīng)用于預(yù)測(cè)骨折愈合上缺乏特異性及敏感性，應(yīng)用方面尚需進(jìn)一步研究。

1.2.3 骨橋蛋白（osteopontin，OPN） OPN是一種非膠原基質(zhì)蛋白，由成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞合成和分泌，參與細(xì)胞的增殖、骨重建和礦化、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等過程。OPN含有一個(gè)精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列，該序列具有高度保守性，與細(xì)胞黏附相關(guān)。有研究表明，高OPN水平是骨折發(fā)生發(fā)展重要的危險(xiǎn)因子，對(duì)骨折后的骨生長(zhǎng)愈合也有著重要的影響，主要表現(xiàn)在負(fù)性調(diào)節(jié)增殖、促使OPN由活躍的生長(zhǎng)狀態(tài)轉(zhuǎn)向成熟從而促進(jìn)骨吸收、抑制骨礦沉積3個(gè)方面[29-30]。目前，尚未見關(guān)于骨橋蛋白應(yīng)用于骨折預(yù)測(cè)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

2 預(yù)測(cè)骨折風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)用

大量的研究表明骨折后血生化及骨代謝指標(biāo)有著明顯的改變，而這些改變也因骨折愈合情況的不同而有些變化，對(duì)這些數(shù)據(jù)的分析可以用作預(yù)測(cè)骨折愈合情況的手段。目前研究表明上述指標(biāo)作為骨折后血生化及骨代謝指標(biāo)具有及時(shí)、靈敏、特異性高等優(yōu)點(diǎn)，可以早期反映出骨的轉(zhuǎn)換水平，預(yù)測(cè)骨折后發(fā)生延遲愈合甚至不愈合的風(fēng)險(xiǎn)，將多種生化指標(biāo)結(jié)合分析，較單獨(dú)通過某種指標(biāo)及追蹤影像學(xué)資料變化的方法提高了對(duì)骨折的預(yù)測(cè)力度[31]。但是，這些指標(biāo)受機(jī)體其他因素的影響也必須考慮在內(nèi)。

2.1 一般情況 兒童由于骨骼生長(zhǎng)發(fā)育的原因，骨生成生化指標(biāo)比成年人要高，男性成年后指標(biāo)趨于穩(wěn)定，而女性隨著月經(jīng)周期而出現(xiàn)一定的改變，這方面在圍絕經(jīng)期及生育哺乳期間則表現(xiàn)的更加明顯，前者受孕激素、雌激素影響，后者則由于增加了母體骨骼的負(fù)擔(dān)和需提供嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育所需要的鈣[32]。另外，隨著年齡的增長(zhǎng)，骨轉(zhuǎn)化發(fā)生負(fù)平衡，骨吸收大于骨形成，造成骨量的丟失，骨的結(jié)構(gòu)和形態(tài)發(fā)生改變，因而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，不僅增加了骨折的風(fēng)險(xiǎn)，更影響了骨折后愈合情況。范永前等[33]以老年股骨粗隆骨折為研究對(duì)象分析認(rèn)為骨代謝生化指標(biāo)能夠及時(shí)靈敏地反映短期骨代謝的情況，但應(yīng)區(qū)別于中青年的骨生化的改變程度和預(yù)后判斷。

2.2 藥物和疾病 長(zhǎng)期使用利尿劑、避孕藥等藥物可以影響機(jī)體多種指標(biāo)，骨折后相關(guān)生化指標(biāo)自然也在其列，而激素相關(guān)藥物治療，如激素替代、雌激素調(diào)控等，甚至可以在排除其他因素影響下改變骨轉(zhuǎn)化指標(biāo)70%以上，改變幅度高于骨折后的生化指標(biāo)的變化，對(duì)其預(yù)后的判斷造成極大的干擾[34]。不同藥物、不同劑量、不同身體狀況時(shí)這些指標(biāo)的改變幅度均有所不同，骨相關(guān)疾病，如骨質(zhì)疏松、骨腫瘤、骨性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性骨病等影響則更大[35-36]。這些為骨生化指標(biāo)與骨折預(yù)后之間關(guān)系的研究造成了一定影響，也是該方向理論應(yīng)用于臨床受限的重要因素之一。

3 小結(jié)

綜上所述，骨代謝生化指標(biāo)易于無創(chuàng)測(cè)得，同時(shí)由于具有及時(shí)、靈敏、特異等優(yōu)點(diǎn)，可以早期反映出骨的轉(zhuǎn)換水平，預(yù)測(cè)骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)性，同時(shí)從樣本采取及經(jīng)濟(jì)方面也可得到患者及家屬的認(rèn)可，現(xiàn)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于基礎(chǔ)和臨床研究。但查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，目前仍沒有關(guān)于多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測(cè)骨折預(yù)后的明確標(biāo)準(zhǔn)。將多種骨相關(guān)生化代謝指標(biāo)結(jié)合來預(yù)測(cè)骨折預(yù)后，評(píng)估發(fā)生骨折延遲愈合及不愈合的風(fēng)險(xiǎn)，是否比單一的骨生化代謝指標(biāo)更精確，或者可以有效避免年齡、性別、疾病、藥物等干擾影響，目前尚未見大量文獻(xiàn)報(bào)道。如果能將多種骨代謝生化指標(biāo)相結(jié)合，找到一個(gè)能盡可能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)骨折預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)，則可以有針對(duì)性地進(jìn)行治療，降低出現(xiàn)骨折延遲愈合及不愈合的可能，減少醫(yī)患糾紛及減輕患者經(jīng)濟(jì)壓力。

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