針灸治療胃食管反流病進展及機制探討*

劉小曼，陳朝明

(南京中醫(yī)藥大學第三附屬醫(yī)院南京市中醫(yī)院，江蘇 南京210001)

胃食管反流病(Gastroesophageal reflux disease，GERD)系指胃內容物反流入食管，引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病［1］。其疾病譜廣泛，是臨床上的常見病、多發(fā)病，該病癥狀多，既有消化道癥狀，又有消化道外癥狀。

GERD 發(fā)病機制復雜，目前多數學者認為GERD的發(fā)病機制主要包括:食管下括約肌(Low esophageal sphincter，LES)壓力降低、一過性食管下括約肌松弛(Transient LES relaxation，TLESR)、食管清除能力下降、膈腳抗反流作用減弱、并發(fā)食管裂孔疝、食管黏膜屏障受損、胃十二指腸功能異常、胃酸、胃蛋白酶和十二指腸反流物的攻擊作用、食管內臟高敏感性［2-5］，胃食管反流病的發(fā)病機制在解剖結構作用、細胞分子學水平及基因水平研究都有新進展［6］。此外，研究表明年齡、性別、肥胖、吸煙、飲酒、精神心理因素及遺傳因素在GERD 發(fā)病中均有重要作用［7］。目前國內外已有報道證明針刺、電針通過對人體神經-內分泌-免疫網絡調控途徑的調整達到治療胃食管反流病的目的。

1 針灸治療GERD 作用機制

1.1 增加食管LES 靜息壓力

針灸可以通過食管LES 靜息壓力的變化來治療GERD，劉謙等［8］做了針灸對NERD 患者食管動力的影響研究，針灸內關、太沖、公孫、中脘、足三里等穴位治療后，食管LES 靜息壓力明顯增加。有文獻研究［9］表明在老鼠身上使用低頻連續(xù)波使其LES 壓力增加。電針足三里穴對LES 有明顯的興奮作用;電針食管炎貓足三里穴后LES 壓力有顯著的升高，并且電針對不同程度的食管炎產生的LESP 影響有明顯差異。為了確定下食道括約肌電刺激是否會影響LESP，Sanmigue CP 等［10］將雙極電極植入的4 條狗的LES，結果低頻刺激引起的持續(xù)增加LESP，P ＜0.05，與其他類型的電刺激無顯著變化。而同時Rodriguez L 等［11］研究結果與前三者不同，對于GERD 患者，使用高頻的電刺激GERD 可以提高LES 壓力，評估對低頻刺激的效果需要LESP 和GERD 的變量。

有研究顯示GERD 患者的內源性膽堿能神經往往會出現功能減弱，并隨著其嚴重程度而加重，導致了LESP 下降，電針刺大鼠足三里穴可以使LESP 增加，抗GERD 的能力增強，電針刺足三里穴調節(jié)LESP 的主要傳出途徑可能是迷走神經中的膽堿能神經，大多數學者認為其作用的發(fā)揮與神經-體液因素有關，發(fā)現大量腦腸肽-激素類物質如GAS 和MTL 等參與了LES 壓力的調節(jié)［12］。

1.2 抑制一過性食管下段括約肌松弛

Zou 等的研究表明通過穴位電刺激內關穴可以抑制暫時性食管下段括約肌松弛的頻率，使TLESR 減少約40%［13］。Wang C 等［14］觀察電針內關穴在貓暫時性食管下端括約肌松弛頻率的機制，其方法將空氣灌入12 只健康貓的胃內使其胃擴張，隨后將其隨機分為兩組:內關組和對照組，內關組為穴位電刺激內關穴，對照組為電刺激臀部假穴位，結果內關組暫時性食管下段括約肌松弛的頻率顯著低于對照組。電針內關穴在貓暫時性食管下端括約肌松弛頻率的機制可能作用于腦干，并且可以通過一氧化氮(NO)介導的CCK-A受體和μ 阿片受體。目前認為NO 可能是一過性LES松弛(TLESR)的始動因子。一氧化氮是參與LES 壓力增強和松弛調節(jié)的重要因子［15］。

近年有研究者［16］觀察電針足三里穴對貓的胃擴張引起的暫時性食管下端括約肌松弛(TLESR)的影響，把40 只貓隨機分組:電針足三里組、電針內關組、電針足三里和內關組及電針非穴組。其中電針足三里+生理鹽水(2 ml，靜脈注射)組，電針足三里+L-精氨酸(一氧化氮前體，200 mg/kg，靜脈注射和電針足三里+他克林(膽堿酯酶抑制劑，5.6 mg/kg，腹腔內注射)組。結果顯示與電針足三里+生理鹽水組相比，TLESR 的頻率在60 min 時，電針足三里+他克林組上調顯著(P ＜0.01)，而不是電針足三里+L-精氨酸組，這表明膽堿能抑制(而不是由一氧化氮)的降低電針足三里的功效。電針足三里可以降低TLESR 的頻率，其可能通過膽堿能途徑介導。

1.3 增加食管酸清除能力

Efendieva MT［17］對針灸治療胃食管反流病的有效性進行了研究，證明針灸可對食管下段括約肌的神經體液調節(jié)、減少胃酸分泌的功能狀態(tài)進行有利調節(jié)。針灸能有效地抑制在GERD 患者食道內酸、膽汁反流。國內有研究者采用電針分別結合枳術寬中膠囊［18］及Dalitong 顆粒［19］治療胃食管反流病，其結果顯示電針結合中藥治療對抑制食管內酸、膽汁反流、減輕胃食管反流癥狀具有重要作用，具有更好的安全性和長期的功效。國外也有研究［20］顯示針灸能有效地抑制在GERD 患者食道內酸、膽汁反流，減輕患者的癥狀。Dickman R 等［21］近來對頑固性GERD 患者的治療研究顯示，通過電針足三里穴聯合質子泵抑制劑與雙倍劑量質子泵抑制劑治療對比，發(fā)現電針聯合質子泵抑制劑比雙倍劑量質子泵抑制劑在治療患者反酸癥狀方面效果更好。許冠蓀等［22］采用電針治療功能性胃腸病，結果顯示電針能明顯抑制食管內酸和膽汁反流，降低內鏡評分，緩解反流癥狀，提高生活質量;同時治療結束后48 周各指標顯示電針治療具有較好的遠期療效。

現代醫(yī)學研究認為針刺是通過神經-內分泌-免疫網絡調控途徑來調整胃腸功能，當針灸信息到達下丘腦時，可以進一步經下丘腦-垂體-腎上腺軸對內分泌系統(tǒng)產生調節(jié)，這可能是針灸發(fā)揮持續(xù)效應、遠期療效較好的重要機制。

1.4 保護胃食管粘膜屏障

孫大勇等［23］觀察電針對狗胃粘膜血流量、血漿胃腸激素水平的影響及兩者間變化的關系，通過電針健康狗雙側足三里穴后，電針通過調節(jié)血漿促胃液素(GT)、生長抑素(SS)，使胃粘膜血流量增加，二者協(xié)同作用可保護胃粘膜完整性，同時通過調節(jié)對血管作用相反的兩種活性物質(內皮素ET、一氧化氮NO)的含量而達到增加胃粘膜血流量的作用，這種作用具有一定的經絡和穴位特異性。黎喜平等［24］從神經機制的調節(jié)、胃腸激素、胃粘膜血流量、體液因子、氧自由基、胃壁屏障等方面闡釋了針灸對胃粘膜損傷保護作用的可能機理。

1.5 增強胃腸動力

張曉艷等［25］通過電針足三里穴觀察對健康貓和外源酸制備的食管炎貓的食管動力的影響，結果顯示電針足三里穴可引起食管體部遠段蠕動收縮波幅顯著增加。方正清等［26］觀察電針對大鼠胃腸電圖的影響，其電針參數波形為疏密波，頻率為20/100 Hz，電壓4 ～6 V，持續(xù)電針20 min，結果可改善胃腸動力、協(xié)調胃腸運動。其機制可能是電針足三里穴后，針感傳入到下丘腦特定結構中的胃動素能神經元以及相關肽能神經和神經遞質，再激活外周腸神經系統(tǒng)胃動素能神經元，啟動胃腸運動，改善協(xié)調胃腸運動。

Shuai X 等［27］研究表明針刺足三里對胃腸運動具有調節(jié)作用，可以增加食管蠕動峰值，同時也可以明顯的改善胃腸動力，加速胃排空，電針對貓反流性食管炎食管蠕動和血清激素有不同的影響，高頻電針增強食管運動，電針的效果存在穴位特異性，并且這種效果可能是通過血清胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)和血管活性腸肽(VIP)介導的。高頻神經刺激(NES)能誘導腸道平滑肌收縮。盧岱靜［28］觀察針藥并用對GERD 患者血漿胃泌素和胃動素水平的影響，結果顯示針藥并用可顯著提高GERD 患者血漿胃動素和胃泌素水平，調節(jié)胃食管運動，并可改善反流癥狀。

王述菊等［29］研究結果表明，針刺足三里、內關、中脘、氣海引起孤束核相關神經元放電增加幅度不受周圍膽堿能受體阻滯劑阿托品的影響，針刺對胃運動的調節(jié)作用可能是通過激活延髓內與內臟傳入信息相關的中樞核團神經元而實現的。

1.6 降低內臟高敏感性

多數GERD 患者存在食管內臟感覺過敏狀態(tài)，對機械擴張刺激的初始感覺閾值和最大耐受疼痛閾值均明顯下降，對酸感知過敏，甚至低閾值刺激或不被正常人感知的生理性刺激就足以導致NERD 的發(fā)生、發(fā)展。其機制可能有肥大細胞釋放炎癥介質本身具有直接致痛作用和改變C 纖維神經膜電位，肥大細胞釋放的細胞因子可調節(jié)外周傷害性C 感覺纖維的敏感性，C 纖維致敏后外周釋放CGRP 和SP 物質等，又反過來作用于肥大細胞，形成正反饋調節(jié)，使C 纖維的興奮性持續(xù)存在;C 纖維致敏后其中樞端釋放CGRP、SP，易化次級神經釋放SP 及谷氨酸，使中樞繼發(fā)致敏，從而導致內臟感覺過敏的形成［30］。針灸可能通過調整P 物質的表達及局部降鈣素基因相關肽陽性神經纖維達到降低食管內臟高敏感性［31-32］。

2 討論

2.1 針灸治療胃食管反流病的優(yōu)勢

胃食管反流病作為臨床常見疾病，其發(fā)病率呈上升趨勢，目前西醫(yī)治療以H2受體拮抗劑、促胃動力藥和PPI 制劑為首選藥，配合抗抑郁及焦慮藥，但GERD的臨床特點是反復發(fā)作，需維持用藥，臨床上一部分患者對PPI 不敏感，因此癥狀并沒有得到改善。中醫(yī)方法治療具有多角度、整體調節(jié)的優(yōu)勢，針灸作為中醫(yī)治療方法，通過辨證取穴行氣和胃降逆，達到氣機升降調暢、脾胃功能恢復的狀態(tài)，對于控制癥狀、減少復發(fā)、提高患者生活質量有較好效果。

2.2 針灸、電針治療GERD 的機制小結

針刺、電針通過對人體神經-內分泌-免疫網絡調控途徑的調整，增加食管LES 靜息壓力、抑制一過性食管下段括約肌松弛、增加食管酸清除能力、保護胃食管粘膜屏障、增強胃腸動力、促進胃腸排空、降低內臟高敏感性等途徑對GERD 進行有效的治療。通過對以上GERD 發(fā)病機制等方面的研究，針灸通過對神經、血清胃泌素(GAS)、胃動素(MTL)等胃腸激素、血管活性腸肽(VIP)和下丘腦、垂體等及相互作用的調節(jié)作用于食管下端括約肌、胃腸動力等，達到治療目的，可以看出針灸的作用是一個雙向調節(jié)的過程，各種因素共同作用，以達到平衡的狀態(tài)。

2.3 現階段對GERD 臨床治療及研究的不足和展望

目前國內外關于針灸治療GERD 的臨床報道存在樣本量小、評價標準不統(tǒng)一、隨機系統(tǒng)不明確等缺陷，關于癥狀評分量表的選擇缺乏統(tǒng)一標準，臨床尚需大樣本隨機多中心的臨床療效觀察。對于其治療機制的研究尚少，主要是針對GERD 可能發(fā)病機制，從神經-體液、下丘腦-垂體-腎上腺軸、神經-內分泌-免疫網絡調控途徑等的調節(jié)，其確切機制有待進一步深入，如對解剖結構、細胞分子學水平及基因水平等的研究。同時，關于電針對GERD 的治療，不同波形、頻率、強度的調節(jié)作用及其機制有待進一步研究。

［1］ Achem SR. Endoscopy-negative gastroesophageal reflux disease:the hypersensitive esophagus［J］. Gastroenterol Clin North Am，1999，28(4):893-904

［2］ 張澍田. 胃食管反流病的發(fā)病機制［J］. 北京中醫(yī)藥，2008，27(3):165-166

［3］ Chait MM. Gastroesophageal reflux disease:Important considerations for the older patients［J］.World J Gastrointest Endosc，2010，2(12):388-396

［4］ 尹霞.胃食管反流病的病因和發(fā)病機制探討［J］. 中國誤診學雜志，2009(9):2110-2111

［5］ 馬克.胃食管反流病知多少［J］. 糖尿病天地·臨床刊，2011，5(2):88-95

［6］ 史燕妹，趙公芳.胃食管反流病的發(fā)病機制及其診治的進展［J］.世界華人消化雜志，2012，20(36):3713-3718

［7］ 張弓羽，張振玉.胃食管反流病的流行病學［J］.世界華人消化雜志，2010，18(24):2552-2557

［8］ 劉謙，夏興洲.針灸對食管運動障礙NERD 患者臨床癥狀及食管動力的影響研究［J］.重慶醫(yī)學，2013，42(17):1929-1931

［9］ 吳玲玲，林征.針刺治療胃食管反流病的研究進展［J］.世界華人消化雜志，2014，22(36):5631-5635

［10］ Sanmiquel CP，Haqiike M，Mintchev MP，et al. Effect of electrical stimulation of the LES on LES pressure in a canine model［J］. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2008，295(2):G389-94

［11］Rodriguez L，Rodriguez P，Neto MG，et al.Short-term electrical stimulation of the lower esophageal sphincter increases sphincter pressure in patients with gastroesophageal reflux disease［J］.Neurogastroenterol Motil，2012，24(5):446-450

［12］牟向東，謝鵬雁.電針刺大鼠足三里穴對LESP 血漿胃泌素和胃動素的影響［J］.世界華人消化雜志，2005，13(9):1069-1073

［13］ Zou D，Chen WH，Iwakiri K，et al.Inhibition of transient lower esophageal sphincter relaxations by electrical acupoint stimulation［J］.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2005，289(2):G197-201

［14］ Wang C，Zhou DF，Shuai XW，et al. Effects and mechanisms of electroacupuncture at PC6 on frequency of transient lower esophageal sphincter relaxation in cats［J］. World J Gastroenterol，2007，13(36):4873-4880

［15］ 鄒曉平，徐肇敏. 胃食管反流病的發(fā)病機制及非藥物治療的進展［J］.臨床內科雜志，2006，23(2):83-85

［16］ 楊靜，王馳.電針貓“足三里”穴抑制胃擴張所致的一過性下食管括約肌松馳［J］.針刺研究，2011，36(6):423-427

［17］Efendieva MT.Efficacy of acupuncture in the treatment of patients with gastroesophageal reflux disease［J］. Eksp Klin Gastroenterol，2013(5):49-52

［18］ 張超賢，郭李柯.電針聯合達立通顆粒治療胃食管反流病的臨床療效及其作用機制［J］.中國針灸，2012，32(6):491-498

［19］ Zhang CX，Guto LK，Guo BR，et al.Clinical curativeeffect of electroacupuncture combined with zhizhukuanzhong capsules for treating gastroesophageal reflux disease［J］.J Tradit Chin Med，2012，32:364-371

［20］ Zhang CX，Qin YM，Guo BR. Clinical study on the treatment of gastroesophageal reflux by acupuncture［J］.Chin J Integr Med，2010，16(4):298-303

［21］ Dickman R，Schiff E，Holland A，et al. Clinical trial:acupuncture vs doubling the proton pump inhibitor dose in refractoryheartburn［J］.Aliment Pharmacol Ther，2007，26:1333-1344

［22］ 許冠蓀，申國明.功能性胃腸病及針灸對其防治的機制［J］.安徽中醫(yī)學院學報，2004，23(1):30-33

［23］ 孫大勇，黃裕新.電針對狗胃粘膜血流量的影響及與血漿胃腸激素的關系［J］.華人消化雜志，1998，6(11):936-938

［24］ 黎喜平，嚴潔.針灸對胃粘膜損傷保護作用機制的研究進展［J］.針刺研究，2005，30(1):60-63

［25］ 張曉艷，謝鵬雁.電針足三里穴對貓食管下括約肌功能及食管體動力的影響［J］.基礎醫(yī)學與臨床，2003，23(增刊):45-46

［26］ 方正清，張育琴.電針和半夏瀉心湯對功能性消化不良大鼠胃動素的影響［J］.廣州中醫(yī)藥大學學報，2007，24(5):379-381

［27］ Shuai X，Xie P. Different effects of electroacupuncture on esophageal motility and serum hormones in cats with esophagitis［J］.Esophagus，2008，21(2):170-5

［28］ 盧岱靜. 針藥并用對反流性食管炎患者胃泌素、胃動素的影響［J］.上海針灸雜志，2010(4):218-220

［29］ 王述菊，孫國杰.針刺對胃運動低下大鼠孤束核神經元放電影響的研究［J］.中華中醫(yī)藥學刊，2007，25(9):1820-1822

［30］ Willert RP，Woolf CJ，Hobson AR，et al.The development and maintenance of human visceral pain hypersensitivity is dependent on the Nmethyl- D- aspartate receptor［J］. Gastroenterology，2004，126:683-92

［31］ 楊敏，房殿春.非糜爛性胃食管反流病患者食管內臟感覺過敏與P 物質表達的關系［J］.解放軍醫(yī)學雜志，2005，30(7):603-605

［32］ 楊敏，房殿春.非糜爛性反流病患者食管內臟高敏感性與食管下括約肌局部降鈣素基因相關肽陽性神經纖維的關系［J］.胃腸病學，2006，11(1):16-20