肺移植后肺癌的研究進(jìn)展

馮宏響，張真榕，王曉偉，梁朝陽(yáng)，劉德若

（中日友好醫(yī)院 胸外科，北京 100029

經(jīng)過(guò)30 多年的臨床實(shí)踐， 肺移植已經(jīng)從一個(gè)療效不確定的高危手術(shù)逐漸演化成治療終末期肺疾病的有效方法。肺移植趨于成熟，患者的長(zhǎng)期生存率大幅度提高，隨著新型免疫抑制方案的應(yīng)用， 急性免疫排斥反應(yīng)明顯降低?？垢腥局委煹闹鸩酵晟剖沟梅我浦埠蟾腥镜陌l(fā)生率也逐步降低。目前惡性腫瘤成為肺移植后導(dǎo)致死亡的三大原因之一[1]。現(xiàn)就肺移植后肺癌的高危因素、診斷和治療方面的進(jìn)展等做如下綜述。

1 概述

根據(jù)2010 年國(guó)際心肺移植協(xié)會(huì) （the international society for heart and lung transplantation，ISHLT） 最新的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示肺移植術(shù)后1 年、3 年、5 年和10 年的生存率分別為79%、63%、52%和29%[2]。 維持長(zhǎng)期生存需持續(xù)應(yīng)用免疫抑制劑，這些藥物在抑制器官排斥的同時(shí)也減弱機(jī)體自身對(duì)腫瘤的免疫力， 移植受體患惡性腫瘤的幾率增高。 肺移植的受體生存期＞5 年罹患惡性腫瘤的幾率為13%；生存期＞10 年增加到28%[2]。 實(shí)質(zhì)器官的惡性腫瘤已成為生存期＞1 年的肺移植患者死亡的第3 大原因[3]。 近十多年來(lái)，肺移植受體罹患肺癌的幾率大幅增加[4]。一項(xiàng)來(lái)自于移植受體科學(xué)注冊(cè)系統(tǒng)（Scientific Registry of Transplant Recipients）回顧性研究顯示，肺移植后患肺癌的標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病比（standardized incidence ratio，SIR）為6.13，高于其它任何實(shí)質(zhì)器官移植術(shù)后肺癌的發(fā)病率[5]。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 受體的危險(xiǎn)因素

移植后腫瘤的發(fā)生通常認(rèn)為同免疫抑制相關(guān)，但并沒(méi)有研究證實(shí)腫瘤的發(fā)生直接與哪種具體免疫抑制劑相關(guān)。一些研究間接證實(shí)了這一理論，在移植后第1 年發(fā)生急性排斥反應(yīng)后患腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的增加，因?yàn)楫?dāng)發(fā)生急性排斥反應(yīng)后免疫抑制劑的劑量和療程均增加，加大了免疫抑制劑的總體負(fù)荷，綜合年齡、吸煙、慢性病史和既往的腫瘤病史等最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生[6]。有研究認(rèn)為，移植后抗腫瘤免疫監(jiān)視作用和抗病毒活性功能受到破壞是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的最主要原因。 應(yīng)用免疫移植劑可以削弱機(jī)體的免疫力，使得病毒介導(dǎo)的惡性腫瘤危險(xiǎn)性增加[7]。體外實(shí)驗(yàn)表明，鈣調(diào)磷酸酶抑制劑環(huán)孢霉素和他克莫司通過(guò)產(chǎn)生調(diào)控腫瘤生長(zhǎng)，轉(zhuǎn)移和血管生成的細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)細(xì)胞的癌變[6]。 硫唑嘌呤作用于DNA 和RNA，抑制其損傷的修復(fù)，最終破壞淋巴細(xì)胞增殖導(dǎo)致腫瘤的產(chǎn)生。當(dāng)硫唑嘌呤單一制劑治療自身免疫性疾病時(shí)，罹患淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加，并能增加實(shí)質(zhì)性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如鱗狀細(xì)胞癌，膀胱腫瘤，乳腺癌，腦腫瘤等。但究竟與移植后腫瘤發(fā)生的關(guān)系如何，需進(jìn)一步研究。

終末期慢性阻塞性肺疾病 （chronic obstructive pulmonary disease，COPD） 和 肺 間 質(zhì) 纖 維 化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是肺移植的主要指征。COPD 和IPF是肺癌的高危因素，已有研究證實(shí)，IPF 患者接受肺移植后患肺癌風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，但COPD 是否也是肺移植后發(fā)生肺癌的獨(dú)立高危因素還需要進(jìn)一步考證[8]。

在一般人群中肺癌風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加：＞60歲后患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)較＜60 歲的增加2 倍[9]。 隨著肺移植技術(shù)的提高，受體的年齡也在不斷增大，2006～2012 年美國(guó)＞10%的受體年齡＞65 歲，＞3%的受體年齡＞70 歲[10]。

吸煙是是肺癌的高危因素。另外，被動(dòng)吸煙（吸入其他人抽的香煙的煙霧）是不吸煙者患肺癌的一個(gè)原因， 被動(dòng)吸煙者也指和吸煙者共同生活或工作的人，多項(xiàng)研究都一致表明被動(dòng)吸煙者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更大。

研究顯示， 單肺移植較雙肺移植患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)更大，并且主要發(fā)生于被保留的肺，因此單肺移植是肺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[11]。 可能與肺移植受體的高齡、吸煙、原發(fā)病IPF或COPD 及術(shù)后應(yīng)用免疫排斥藥物有關(guān)，肺移植患者生存期的不斷延長(zhǎng)也會(huì)導(dǎo)致肺癌的發(fā)生。

另外術(shù)前未發(fā)現(xiàn)或者未確診的可疑小結(jié)節(jié)，術(shù)后病情進(jìn)展確診為肺癌。 有研究證實(shí)，術(shù)前有可疑結(jié)節(jié)最后確診為肺癌的患者5 年生存率（25%）明顯低于術(shù)前未發(fā)現(xiàn)可疑結(jié)節(jié)的肺癌患者的5 年生存率（40.6%）[12]。

2.2 供體的危險(xiǎn)因素

高齡和吸煙是受體患肺癌的主要危險(xiǎn)因素。隨著移植肺需求量的日益擴(kuò)大， 國(guó)際上目前開(kāi)始允許使用60 歲以上供體的肺[13]。 最新的數(shù)據(jù)顯示，2012 年美國(guó)肺移植供體中有約1%的年齡甚至＞65 歲，2000～2012 年歐洲應(yīng)用高齡供體肺的比例甚至超過(guò)美國(guó)[10]。 2005～2011 年， 國(guó)際上5900 個(gè)提供雙肺移植的供體中有766 個(gè)為重度吸煙患者（吸煙指數(shù)＞20 支年），比例高達(dá)13%[14]。

3 診斷

臨床診斷的移植后肺癌，大多是影像學(xué)上出現(xiàn)新發(fā)結(jié)節(jié)或者原有結(jié)節(jié)的逐漸增大。 但有的研究表明，大多數(shù)新發(fā)結(jié)節(jié)是由感染造成的。 在一項(xiàng)研究中涉及15 個(gè)新發(fā)肺結(jié)節(jié)在經(jīng)過(guò)32 個(gè)月的密切隨訪后證實(shí)，其中10 個(gè)是感染性病變、 其余5 個(gè)中2 個(gè)是增大淋巴結(jié)、2 個(gè)是肺癌、1 個(gè)是肺梗塞灶[15]。 對(duì)于高齡、長(zhǎng)期大量吸煙史、COPD 或IPF、原有結(jié)節(jié)的明顯增大、腫瘤標(biāo)記物明顯增高、影像學(xué)比較典型的患者還需進(jìn)一步檢查或嚴(yán)密隨訪以排除肺癌。研究推薦對(duì)于這些高?；颊呙?～6 個(gè)月復(fù)查胸部CT， 對(duì)于所有移植后肺結(jié)節(jié)的患者都需隨訪到病灶消失，或病理診斷明確。 PET/CT 可以幫助我們做出更加準(zhǔn)確的診斷和分期，對(duì)于臨床上有明確的肺結(jié)節(jié)， 但PETCT 陰性的患者仍需嚴(yán)密觀察隨訪。 CT 引導(dǎo)下肺穿刺活檢術(shù)對(duì)于確診肺癌敏感性和特異性均較高，對(duì)于臨床高度可疑的肺結(jié)節(jié)可以應(yīng)用。 縱隔鏡和EBUS-TBNA 對(duì)于術(shù)前術(shù)后縱隔淋巴結(jié)腫大患者的敏感性和特異性高。

4 治療

肺移植后肺癌患者治療方法的選擇要根據(jù)移植術(shù)后恢復(fù)情況、肺功能和免疫抑制劑的應(yīng)用等多方面考慮。 對(duì)于早期肺癌（Ⅰ期、Ⅱ期）手術(shù)是首選方式，肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)[16]。 對(duì)于淋巴結(jié)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移， R1 或R2 切除的患者可以考慮術(shù)后給予放化療。盡管放化療是主要的輔助治療手段，但由于免疫抑制劑的應(yīng)用導(dǎo)致了患者腎功能差、白細(xì)胞減少和神經(jīng)毒性，化療的可行性需慎重考慮。

免疫抑制劑本身就是肺癌的高危因素，但當(dāng)肺癌發(fā)生時(shí)如何調(diào)整免疫抑制劑的方案存在爭(zhēng)議。應(yīng)用免疫抑制劑可以降低化療的有效性，增加化療的副反應(yīng)[17]。 移植術(shù)后經(jīng)典的以鈣調(diào)蛋白抑制劑（CNIs）為主的免疫抑制方案具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，而以西羅莫司（Rapamycin）為代表的雷帕霉素靶蛋白 （mammalian target of rapamycin，mTOR）抑制劑在抗腫瘤及免疫抑制方面具有雙重作用，可延長(zhǎng)腫瘤患者術(shù)后生存期， 特別是接受由CNIs 方案轉(zhuǎn)換成以西羅莫司為基礎(chǔ)的治療者。 研究顯示，1 例因肝細(xì)胞癌接受肝移植的患者出現(xiàn)雙側(cè)肺轉(zhuǎn)移， 將以CNIs 為基礎(chǔ)的免疫抑制治療方案，調(diào)整為西羅莫司+麥考酚酸酯方案，應(yīng)用4 個(gè)月后影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶完全消失[18]。 但是有關(guān)在肺移植后肺癌上應(yīng)用西羅莫司的研究未見(jiàn)報(bào)道。

5 預(yù)后

相對(duì)于肺移植術(shù)后52%的總體5 年生存率，肺移植術(shù)后肺癌患者的5 年生存率依據(jù)TNM 分期的不同在25%～51%[19]。研究顯示，Ⅰ期患者5 年生存率為51%，而Ⅱ期、Ⅲ期的患者5 年生存率僅為14%，并且大多數(shù)的Ⅱ期、Ⅲ期患者在移植后1 年內(nèi)復(fù)發(fā)和死亡[23]。 另一項(xiàng)研究顯示，Ⅰ期患者中位生存期為32 個(gè)月（8～48 個(gè)月），Ⅱ期、Ⅲ期患者中位生存期為4 個(gè)月（0.5～7 個(gè)月）[20]。 在一項(xiàng)回顧性的綜述中總結(jié)了18 篇發(fā)生在單肺移植中保留肺上發(fā)生肺癌的數(shù)據(jù)顯示， 從肺移植到發(fā)現(xiàn)肺癌的時(shí)間為4 個(gè)月～118個(gè)月不等，大部分的肺癌患者有吸煙史、高齡、單肺移植[21]。 從確診肺癌開(kāi)始計(jì)算，1 年生存率為33%、2 年生存率為17%；而同期無(wú)肺癌的肺移植患者1 年和2 年生存率分別為70%和65%， 差異顯著。 11 篇提到新移植肺發(fā)生的13 例肺癌大部分發(fā)生在雙肺移植后， 其中約一半為原發(fā)肺癌，另一半來(lái)自于供體，由于例數(shù)過(guò)少總體生存率無(wú)法統(tǒng)計(jì)，僅知道有2 例長(zhǎng)期存活[21]。

6 預(yù)防

肺移植后肺癌的發(fā)生與免疫抑制劑的應(yīng)用相關(guān)，選擇合適的免疫抑制劑有一定的預(yù)防作用。移植術(shù)后經(jīng)典的以CNIs 為主的免疫抑制方案具有促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的作用，而新的以西羅莫司為代表的mTOR 抑制劑目前在臨床上開(kāi)始應(yīng)用。 mTOR 屬于磷脂酰肌醇激酶相關(guān)激酶 （PIKK）家族，是PI3K/Akt 信號(hào)通路下游重要的效應(yīng)分子，調(diào)控細(xì)胞的增殖和凋亡[22]。 抑制mTOR 受體活性一方面可以直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖生長(zhǎng)，另一方面可以直接抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，并降低血管內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)VEGF 的反應(yīng)，間接抑制血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用[23]。 一項(xiàng)多中心臨床研究顯示，移植后2 年，環(huán)孢素+西羅莫司治療組的皮膚癌發(fā)病率明顯低于環(huán)孢素+安慰劑治療組。 以環(huán)孢素為基礎(chǔ)治療組的惡性腫瘤發(fā)病率為5%， 以西羅莫司為基礎(chǔ)治療組無(wú)惡性腫瘤發(fā)生[24]。 但mTOR 抑制劑的副反應(yīng)較多，如血脂升高、血紅蛋白水平降低、關(guān)節(jié)疼痛、周?chē)运[、胃腸道疾病、皮膚病、口腔炎、電解質(zhì)紊亂、間質(zhì)性肺炎、呼吸困難、咳嗽、感染、淋巴囊腫，腎功能損傷等，部分患者因?yàn)椴荒苣褪芨狈磻?yīng)而停止應(yīng)用。但有關(guān)其在肺移植后肺癌上的應(yīng)用未有報(bào)道，需要開(kāi)展西羅莫司在肺移植后肺癌方面的研究以驗(yàn)證其療效[25]。

[1] Lund LH，Edwards LB，Kucheryavaya AY，et al.The registry of the international society for heart and lung transplantation：thirtieth official adult heart transplant report-2013；focus theme：age[J].The Journal of Heart and Lung Transplantation，2013，32（10）：951-964.

[2] Christie JD，Edwards LB，Kucheryavaya AY，et al.The registry of the international society for heart and lung transplantation：twenty-eighth adult lung and heart-lung transplant report-2011 [J].The Journal of Heart and Lung Transplantation，2011，30（10）：1104-1122.

[3] Studer SM，Taioli E，Crespo M，et al.Malignancy in lung transplantation：biomarkers，gender differences，and consideration of a systems biology approach [J].Transplantation，2008，85（8S）：S69-S71.

[4] Mathew J，Kratzke RA.Lung cancer and lung transplantation：a review [J].Journal of Thoracic Oncology，2009，4 （6）：753-760.

[5] Engels EA，Pfeiffer RM，F(xiàn)raumeni JF，et al.Spectrum of cancer risk among US solid organ transplant recipients[J].Jama，2011，306（17）：1891-1901.

[6] Gallagher MP，Kelly PJ，Jardine M，et al.Long-term cancer risk of immunosuppressive regimens after kidney transplantation[J].Journal of the American Society of Nephrology，2010，21（5）：852-858.

[7] Serraino D，Piselli P，Busnach G，et al.Risk of cancer following immunosuppression in organ transplant recipients and in HIV -positive individuals in southern Europe [J].European Journal of Cancer，2007，43（14）：2117-2123.

[8] Powell HA，Iyen -Omofoman B，Baldwin DR，et al.Chronic obstructive pulmonary disease and risk of lung cancer：the importance of smoking and timing of diagnosis [J].Journal of Thoracic Oncology，2013，8（1）：6-11.

[9] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010[J].CA：A cancer Journal for Clinicians，2010，60（5）：277-300.

[10] International Society for Heart and Lung Transplantation.Registries Slides.www.ishlt.org/registries/.Accessed August 1，2013.

[11] Olland ABM，F(xiàn)alcoz PE，Santelmo N，et al.Primary lung cancer in lung transplant recipients[J].The Annals of Thoracic Surgery，2014，98（1）：362-371.

[12] Abrahams NA，Meziane M，Ramalingam P，et al.Incidence of primary neoplasms in explanted lungs：long-term follow-up from 214 lung transplant patients [J].Transplant proc，2004，36（9）：2808-2811.

[13] De Perrot M，Waddell TK，Shargall Y，et al.Impact of donors aged 60 years or more on outcome after lung transplantation：results of an 11-year single-center experience[J].The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery，2007，133（2）：525-531.

[14] Taghavi S，Jayarajan S，Komaroff E，et al.Double-lung transplantation can be safely performed using donors with heavy smoking history [J].The Annals of Thoracic Surgery，2013，95（6）：1912-1918.

[15] Schulman LL，Htun T，Staniloae C，et al.Pulmonary nodules and masses after lung and heart-lung transplantation[J].Journal of Thoracic Imaging，2000，15（3）：173-179.

[16] Bruschi G，Conforti S，Torre M，et al.Long-term results of lung cancer after heart transplantation：Single center 20-year experience[J].Lung Cancer，2009，63（1）：146-150.

[17] Taniguchi K，Nishiura H，Yamamoto T.Requirement of the acquired immune system in successful cancer chemotherapy with cis-diamminedichloroplatinum （II）in a syngeneic mouse tumor transplantation model [J].Journal of Immunotherapy，2011，34（6）：480-489.

[18] Elsharkawi M，Staib L，Henne-Bruns D，et al.Complete remission of postransplant lung metastases from hepatocellular carcinoma under therapy with sirolimus and mycophenolate mofetil[J].Transplantation，2005，79（7）：855-857.

[19] de Perrot M，Chernenko S，Waddell TK，et al.Role of lung transplantation in the treatment of bronchogenic carcinomas for patients with end-stage pulmonary disease[J].Journal of Clinical Oncology，2004，22（21）：4351-4356.

[20] Grewal AS，Padera RF，Boukedes S，et al.Prevalence and outcome of lung cancer in lung transplant recipients[J].Respiratory Medicine，2015，109（3）：427-433.

[21] Olland ABM，F(xiàn)alcoz PE，Santelmo N，et al.Primary lung cancer in lung transplant recipients[J].The Annals of Thoracic Surgery，2014，98（1）：362-371.

[22] Kisfalvi K，Rey O，Young SH，et al.Insulin potentiates Ca2+signaling and phosphatidylinositol 4，5-bisphosphate hydrolysis induced by Gq protein -coupled receptor agonists through an mTOR -dependent pathway [J].Endocrinology，2007，148（7）：3246-3257.

[23] Sun HL，Liu YN，Huang YT，et al.YC-1 inhibits HIF-1 expression in prostate cancer cells：contribution of Akt/NFκB signaling to HIF-1α accumulation during hypoxia[J].Oncogene，2007，26（27）：3941-3951.

[24] Mathew T，Kreis H，F(xiàn)riend P.Two-year incidence of malignancy in sirolimus-treated renal transplant recipients： results from five multicenter studies [J].Clinical Transplantation，2004，18（4）：446-449.

[25] Merkel S，Mogilevskaja N，Mengel M，et al.Side effects of sirolimus[J].Transplant Proc，2006，38（3）：714-715.