缺血性小卒中患者1年卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析
——來自中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究的數(shù)據(jù)

李菁晶，鞠奕，王春雪，潘岳松，劉麗萍，王擁軍

非致殘性缺血性小卒中患者的卒中復(fù)發(fā)是最為棘手的醫(yī)療情況之一。近年來，越來越多的研究力圖尋找預(yù)測卒中復(fù)發(fā)的更強(qiáng)的預(yù)測因素，以使臨床醫(yī)生能夠據(jù)此做出臨床決策。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）上的缺血性病灶被證實(shí)能夠預(yù)測短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）和小卒中患者的早期缺血事件風(fēng)險[1-3]。DWI上有多個不同時期的病灶提示易出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)，同時預(yù)測未來缺血性事件的風(fēng)險更高[4]。嚴(yán)重的癥狀性顱外或顱內(nèi)動脈疾病等因素也有助于檢出最初卒中或TIA之后3個月內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險高的患者[5]。本研究旨在通過觀察急性期小卒中患者M(jìn)RI-DWI上的病灶模式特征及磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）/增強(qiáng)磁共振血管成像（contrast enhanced magnetic resonance angiography，CE-MRA）反映的血管狹窄情況，分析小卒中的發(fā)病機(jī)制，并綜合分析MRIDWI上所發(fā)現(xiàn)的特征性病灶模式與血管影像學(xué)特征，尋找對小卒中1年卒中復(fù)發(fā)有較強(qiáng)預(yù)測作用的評價指標(biāo)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究所有研究對象來自中國顱內(nèi)動脈粥樣硬化研究[6]（Chinese IntraCranial Atherosclerosis Study，CICAS）。CICAS是一項(xiàng)基于醫(yī)院人群的、前瞻性、多中心、隊(duì)列研究。CICAS數(shù)據(jù)庫前瞻性收集2007年10月15日～2008年8月31日，全國來自9個省、3個直轄市及中國香港的22家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中發(fā)病7 d內(nèi)、年齡18～80歲的急性缺血性腦血管病（包括缺血性卒中和TIA）住院患者的數(shù)據(jù)。所有入組患者都接受MRI和血管造影及頸部血管超聲檢查，以明確是否存在顱內(nèi)或顱外動脈狹窄。

1.2 本研究入組標(biāo)準(zhǔn) 發(fā)病7 d內(nèi)的缺血性卒中患者；年齡在18～80歲；入院時美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分＜4分；發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）評分≤2分；MRI-DWI影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)梗死灶。

1.3 本研究排除標(biāo)準(zhǔn) 患有其他已知的嚴(yán)重威脅生命的疾病，如癌癥晚期；生命體征不平穩(wěn)或需要持續(xù)監(jiān)護(hù)或?yàn)l死的患者；此次發(fā)病前mRS評分＞2分；精神錯亂，不能完成檢查的患者；患者及家屬拒絕。

1.4 基線資料收集 收集的基線信息包括常見危險因素，臨床表現(xiàn)及住院期間并發(fā)癥/合并癥情況（表1）。缺血性卒中診斷、相關(guān)危險因素及并發(fā)癥/合并癥的定義和標(biāo)準(zhǔn)參見CICAS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。本研究觀察的終點(diǎn)事件為病后1年卒中復(fù)發(fā)。隨訪資料收集由CICAS研究團(tuán)隊(duì)完成。

1.5 影像學(xué)數(shù)據(jù)收集

1.5.1 急性梗死病灶影像學(xué)信息 急性梗死灶的診斷：主要參考指標(biāo)：頭顱MRI-DWI序列b=1000上可見高信號，同時表觀彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）圖上可見低信號；次要參考指標(biāo)：T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI）和快速液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）上可見相應(yīng)區(qū)域高信號。

（1）病灶數(shù)量：包括孤立性病灶和多發(fā)性病灶。

孤立性病灶：單發(fā)的、連續(xù)的梗死灶，表現(xiàn)為DWI上的高信號和ADC成像上的低信號或FLAIR成像高信號病灶。

多發(fā)急性梗死灶[7-8]：多發(fā)的、不相連的梗死灶，表現(xiàn)為DWI上的高信號和ADC成像上的低信號或FLAIR成像高信號病灶。

（2）病灶部位：按腦實(shí)質(zhì)病變部位劃分：孤立性皮層、孤立性皮層下或深部白質(zhì)、多發(fā)皮層下伴或不伴皮層、深部白質(zhì)[8]。皮層下：定義為各個腦葉皮層下部分，不包括半卵圓中心和放射冠；深部白質(zhì)：定義為半卵圓中心和放射冠。

1.5.2 顱內(nèi)外動脈狹窄的影像學(xué)信息

（1）癥狀相關(guān)性動脈的判定標(biāo)準(zhǔn)：對于癥狀相關(guān)性動脈的判定，需結(jié)合頭部MRA、CEMRA、頸部血管超聲、經(jīng)顱多普勒（transcranial Doppler，TCD）結(jié)果，當(dāng)急性梗死病灶位于該大動脈的供血區(qū)，并與梗死灶最相關(guān)的顱內(nèi)或顱外動脈判斷為癥狀相關(guān)性動脈。對于存在動脈串聯(lián)病變的患者，與梗死灶最相關(guān)的狹窄最嚴(yán)重動脈的判斷為癥狀相關(guān)性動脈；對于未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)外動脈狹窄的患者，如推測病因?yàn)閯用}粥樣硬化性，同時排除伴有心房顫動、心臟瓣膜病等潛在心源性栓塞的風(fēng)險，選擇病灶相應(yīng)供血區(qū)的動脈為癥狀相關(guān)性動脈。完善CEMRA的患者血管狹窄情況以CEMRA為準(zhǔn)；對于后循環(huán)未顯影的情況，認(rèn)為是雙側(cè)V4段閉塞；對于沒有完善CEMRA的患者，V4段閉塞需結(jié)合MRA原始圖像判讀。

非癥狀相關(guān)性動脈定義為除癥狀相關(guān)性動脈之外，還存在的其他不同程度狹窄的動脈。

多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄定義為存在2條或2條以上非癥狀相關(guān)性狹窄的動脈。

（2）顱內(nèi)外動脈的界定和分段標(biāo)準(zhǔn)（參照CICAS影像學(xué)判讀標(biāo)準(zhǔn)[6]）：評價的血管包括：頸內(nèi)動脈顱外段、頸內(nèi)動脈顱內(nèi)段、大腦中動脈M1和M2段、大腦前動脈、大腦后動脈、顱內(nèi)段椎動脈V4段、顱外段椎動脈V1～3段。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SAS9 1.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布，采用（s）表示；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)、百分比表示。首先，與1年卒中復(fù)發(fā)的患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征、危險因素和臨床特點(diǎn)進(jìn)行單因素Cox回歸分析。為了估計(jì)卒中復(fù)發(fā)事件的相應(yīng)結(jié)局變量的獨(dú)立危險因素，將在單變量分析中臨床信息和影像學(xué)信息P≤0.10的變量納入多因素逐步Cox回歸模型，計(jì)算風(fēng)險比（hazard ratio，HR）和95%可信區(qū)間（confidence interval，CI），計(jì)算比值比（odds ratio，OR）和95%CI。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 本研究最終納入843例缺血性小卒中患者。全部患者均完成頭部MRA檢查，91%的患者完成了頸部血管超聲檢查，23%的患者完成了頸部CEMRA檢查。女性249例（29.54%），男性594例（70.46%），平均年齡（61.67±11.04）歲。1年累計(jì)卒中復(fù)發(fā)率4.39%。影像分析結(jié)果顯示小卒中患者中孤立性病灶最多見，共513例（60.85%）；其中皮層下或深部白質(zhì)病灶占全部孤立性病灶患者的81.48%。多發(fā)病灶中以多發(fā)皮層、皮層下和（或）深部白質(zhì)病灶為主，共144例（43.64%），癥狀相關(guān)性動脈中以無狹窄最多見，394例（48.23%），合并多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄87例（10.32%）。

2.2 1年卒中復(fù)發(fā)的單因素分析 1年卒中復(fù)發(fā)的臨床特征單因素分析發(fā)現(xiàn)兩組間比較年齡、住院期間并發(fā)癥/合并癥中的肺部感染、消化道出血方面比較差異有顯著性（表1），影像學(xué)特征單因素分析發(fā)現(xiàn)兩組間比較癥狀相關(guān)性動脈狹窄≥70%、癥狀相關(guān)性動脈閉塞、合并多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄、多發(fā)皮層、皮層下和（或）深部白質(zhì)梗死方面比較差異有顯著性（表2）。

2.3 1年卒中復(fù)發(fā)的Cox回歸分析 將單因素分析P＜0.10的結(jié)果放入Cox回歸方程分析，結(jié)果顯示：年齡＞75歲、癥狀相關(guān)性動脈閉塞、多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄、多發(fā)皮層、皮層下和（或）深部白質(zhì)梗死是1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子（表3，圖1）。

表1 小卒中患者1年卒中復(fù)發(fā)臨床因素的單因素分析結(jié)果

3 討論

小卒中患者常見的危險因素，與大卒中和TIA相同，均為高脂血癥、高血壓、吸煙、糖尿??；而在臨床特征方面，研究發(fā)現(xiàn)肢體運(yùn)動障礙、言語障礙、感覺障礙在小卒中患者中常見。一項(xiàng)前瞻性醫(yī)院系列研究顯示，小卒中后3個月復(fù)發(fā)與力弱、言語障礙、過量飲酒、既往TIA和重度癥狀性顱外或顱內(nèi)動脈疾病相關(guān)[5]，該研究也提示言語障礙作為一種有預(yù)測作用的臨床體征是值得重視的。在多種TIA或卒中近期預(yù)測模型中，只有ABCD2評分[9-10]中有肢體無力和言語障礙的指標(biāo)，但是該評分是用于預(yù)測TIA的近期（2 d、7 d、3個月）卒中復(fù)發(fā)[9]。但有研究認(rèn)為該評分可以用于預(yù)測TIA和小卒中遠(yuǎn)期（4年）的卒中復(fù)發(fā)[11]。

DWI上的病灶模式和部位有助于分析解剖學(xué)和血管病變的定位[12]，并且早期DWI特征與病因及發(fā)病機(jī)制具有良好的相關(guān)性，能夠更早明確卒中的發(fā)生機(jī)制[12-13]。以往的研究發(fā)現(xiàn)，基線的DWI病灶數(shù)目能夠預(yù)測30 d隨訪MRI上的新病灶（癥狀性或無癥狀性），有多發(fā)DWI病灶的患者與孤立性DWI病灶的患者相比卒中復(fù)發(fā)（6個月）的風(fēng)險更高[13]。本研究發(fā)現(xiàn)，小卒中患者腦內(nèi)病灶的模式和部位各有不同，可以累及多種部位，DWI上存在多種病灶模式，最常見的病灶模式為皮層、皮層下和（或）深部白質(zhì)受累，且是小卒中患者1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，這種病灶模式獨(dú)立于嚴(yán)重的顱內(nèi)外動脈狹窄存在。影像學(xué)上梗死病灶的模式特征提供了與預(yù)后相關(guān)的潛在的卒中機(jī)制的信息，但是復(fù)發(fā)風(fēng)險增加的趨勢可能由卒中的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制來解釋，而不是由病灶部位來解釋。在本研究中未發(fā)現(xiàn)孤立性皮層梗死與1年卒中復(fù)發(fā)具有相關(guān)性。但是預(yù)測缺血性卒中早期復(fù)發(fā)風(fēng)險的評分（Recurrence Risk Estimator，RRE）-90[14]中將孤立性皮層梗死作為預(yù)測卒中后7 d和3個月卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子納入預(yù)測模型，而本研究結(jié)果關(guān)注患者1年卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險，分析原因可能是由于本研究與RRE-90模型在預(yù)測復(fù)發(fā)的時間點(diǎn)上有所不同，孤立性皮層梗死可能對3個月卒中復(fù)發(fā)有更強(qiáng)的預(yù)測作用，該作用還需在其他研究中進(jìn)一步證實(shí)。

表2 小卒中患者1年卒中復(fù)發(fā)的影像學(xué)因素的單因素分析結(jié)果

表3 1年卒中復(fù)發(fā)的Cox回歸分析

圖1 1年卒中復(fù)發(fā)的Cox回歸結(jié)果注：OR：比值比；CI：可信區(qū)間

一項(xiàng)研究顯示大約50%的DWI有病灶的TIA患者合并顱外或顱內(nèi)大動脈閉塞或狹窄的征象，提示血管的影像學(xué)檢查可能是一個關(guān)鍵因素[1，14]。不同研究[10，15]顯示顱內(nèi)大動脈，尤其是頸內(nèi)動脈和基底動脈閉塞是TIA和缺血性卒中患者3個月、6個月預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子；卒中后第1年時卒中復(fù)發(fā)、心臟事件及全因死亡的發(fā)生率最高，合并顱內(nèi)外動脈粥樣硬化是預(yù)測卒中復(fù)發(fā)預(yù)后不良及全因死亡的獨(dú)立預(yù)測因子；與中度血管狹窄患者相比，重度腦動脈狹窄患者或大腦中動脈閉塞患者發(fā)生動脈-動脈栓塞的風(fēng)險更大。本研究結(jié)果顯示癥狀相關(guān)性動脈閉塞、多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄是1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子，這一結(jié)論與既往研究相近。但是本研究中，多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄的定義為2條或2條以上大動脈出現(xiàn)任何程度的狹窄。這種定義下的該變量實(shí)際反映了顱內(nèi)外動脈存在多發(fā)狹窄的情況。Asil等通過MRA檢查了急性卒中患者的顱內(nèi)動脈硬化情況，發(fā)現(xiàn)隨著顱內(nèi)動脈硬化條數(shù)的增多，卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增高[16]。Goessens等[17]探討了伴有其他血管病表現(xiàn)或伴有2型糖尿病的患者（無腦血管病史）中，非癥狀性頸動脈狹窄與血管事件的關(guān)系，結(jié)果顯示非癥狀性頸動脈狹窄是發(fā)生血管事件（尤其是血管性死亡）的獨(dú)立預(yù)測因子。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)急性期的影像學(xué)信息（包括MRI-DWI病灶模式、血管狹窄程度及數(shù)目）有助于小卒中患者遠(yuǎn)期預(yù)后的評估。年齡、癥狀相關(guān)性動脈狹窄閉塞、多發(fā)非癥狀相關(guān)性動脈狹窄、多發(fā)皮層、皮層下和（或）深部白質(zhì)梗死是1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。

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【點(diǎn)睛】

急性缺血性小卒中患者影像學(xué)檢查對于判斷預(yù)后有重要意義，彌散加權(quán)成像所示多發(fā)皮層、皮層下和（或）深部白質(zhì)病變、多發(fā)顱內(nèi)外動脈狹窄是小卒中1年卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因子。