隱源性卒中病因?qū)W最新研究進(jìn)展

韓藝華，邢英琦，陳嘉峰

隱源性卒中是指尚未明確病因的缺血性卒中，此類缺血性卒中患者約占35%[1]，且隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，反常栓塞、主動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈夾層、高同型半胱氨酸血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）、偏頭痛、遺傳性單基因病等越來(lái)越多隱源性卒中的病因被發(fā)現(xiàn)。盡早發(fā)現(xiàn)病因、及早防治，可減少卒中的發(fā)病率，具有顯著的臨床意義。本文就隱源性卒中病因?qū)W最新進(jìn)展做一綜述。

1 反常栓塞與隱源性卒中

反常栓塞（paradoxical embolism，PE）是指來(lái)自右心或靜脈系統(tǒng)的栓子脫落后通過(guò)右向左分流，經(jīng)房室缺口或異常動(dòng)靜脈交通支進(jìn)入體循環(huán)系統(tǒng)，造成大循環(huán)的動(dòng)脈栓塞[2]。研究發(fā)現(xiàn)PE可能是隱源性卒中的重要病因之一[1]，引起PE的疾病包括卵圓孔未閉、房間隔瘤、肺動(dòng)靜脈畸形等，在臨床工作中對(duì)不明原因的卒中患者應(yīng)警惕PE的可能性，除核實(shí)典型癥狀體征外，還應(yīng)盡早完善相關(guān)檢查，現(xiàn)對(duì)引起PE的疾病做一介紹。

1.1 卵圓孔未閉與隱源性卒中 卵圓孔未閉（patent foramen ovale，PFO）是指出生后卵圓孔瓣未能與繼發(fā)隔粘連、融合而充分閉合卵圓孔，左、右心房間先天沒(méi)有關(guān)閉的孔道，從而導(dǎo)致心房水平分流的一種常見(jiàn)先天性心臟病[3]。PFO與隱源性卒中密切相關(guān)，在成人中PFO的發(fā)生率為17%～35%，其中有20%～40%的PFO可發(fā)生缺血性卒中[4-5]。PFO導(dǎo)致卒中的發(fā)病機(jī)制仍未明確，但普遍公認(rèn)的是“反常栓塞”學(xué)說(shuō)。如合并持續(xù)性（如肺動(dòng)脈高壓）或短暫性（如Valsalva動(dòng)作）右心房?jī)?nèi)壓力升高時(shí)，血液可經(jīng)未閉的卵圓孔出現(xiàn)心房水平的右向左分流，使右心或靜脈系統(tǒng)栓子進(jìn)入腦動(dòng)脈系統(tǒng)，形成PE，導(dǎo)致缺血性卒中[3]。PFO的大小及右向左分流的程度是PFO患者引起PE的一個(gè)重要因素，即PFO直徑及PFO造成的右向左分流較大時(shí)，容易產(chǎn)生PE，卒中發(fā)病率就越高[6]。不同年齡段的缺血性卒中患者合并PFO的發(fā)病率存在差異。文獻(xiàn)報(bào)道，約40%的中青年隱源性卒中患者中50%的患者合并PFO[7]。Handke等[8]對(duì)503例隱源性卒中患者的一項(xiàng)前瞻性研究，在131例年齡＜55歲的中青年組中PFO發(fā)生率為43.9%，而在372例年齡≥55歲的對(duì)照組中則為28.3%（P＜0.01），兩組比較差異具有顯著性。PFO是中青年不明原因缺血性卒中的危險(xiǎn)因素[9]，因此對(duì)可疑的年輕缺血性卒中患者應(yīng)常規(guī)行PFO篩查。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖（transesophageal echocardiography，TEE）是診斷PFO的金標(biāo)準(zhǔn)[10]。目前，治療PFO的首選方法為經(jīng)皮卵圓孔未閉封堵術(shù)[11]。

1.2 房間隔瘤、肺動(dòng)靜脈畸形與隱源性卒中 房間隔瘤（atrial septal aneurysm，ASA）是指房間隔局部或整體呈現(xiàn)一種瘤狀凸向任何一側(cè)心房的心臟結(jié)構(gòu)畸形，臨床上較少見(jiàn)[2]。當(dāng)存在肺動(dòng)脈、右心室、右心房壓力升高時(shí)，ASA易發(fā)生心房?jī)?nèi)右向左分流，形成PE，也是隱源性卒中的病因之一[12]。診斷ASA的金標(biāo)準(zhǔn)仍是TEE[13]。

肺動(dòng)靜脈畸形（pulmonary arteriovenous malformation，PAVM）是指一支或多支肺動(dòng)脈與肺靜脈直接相通，形成瘺管或瘤樣病變，而不經(jīng)過(guò)毛細(xì)血管濾過(guò)，直接進(jìn)入肺靜脈、回至左心，并進(jìn)入體循環(huán)，形成右向左分流，從而提供PE的反流通道致缺血性卒中[14]。該病非常少見(jiàn)，但PAVM患者合并缺血性卒中的發(fā)病率卻較高，為10%～19%[15]。肺動(dòng)脈造影是診斷PAVM的金標(biāo)準(zhǔn)[14]。

2 主動(dòng)脈粥樣硬化與隱源性卒中

主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是中老年隱源性卒中患者首先要考慮的病因。主動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊作為動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞的重要栓子來(lái)源逐漸被認(rèn)識(shí)，升主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓部近端易損斑塊脫落可隨著前向血流進(jìn)入頭臂干、左頸總動(dòng)脈及左鎖骨下動(dòng)脈，導(dǎo)致相應(yīng)腦供血區(qū)發(fā)生栓塞事件，因此與隱源性卒中密切相關(guān)[16]。近年來(lái)，隨著超聲及影像技術(shù)的發(fā)展，發(fā)現(xiàn)降主動(dòng)脈及主動(dòng)脈弓部遠(yuǎn)端內(nèi)存在逆行性血流，甚至可到達(dá)主動(dòng)脈弓上所有大動(dòng)脈開(kāi)口，血栓隨逆行性血流進(jìn)入腦循環(huán)并引起腦栓塞也是隱源性卒中的病因[17]。主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊越厚且越不穩(wěn)定，卒中的風(fēng)險(xiǎn)就越大，當(dāng)斑塊厚度＜1 mm時(shí)不增加卒中風(fēng)險(xiǎn)，但是厚度在1～3.9 mm時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3.9倍，厚度≥4 mm時(shí)卒中風(fēng)險(xiǎn)增加13.8倍[18]。TEE是診斷主動(dòng)脈粥樣硬化金標(biāo)準(zhǔn)，可以清晰地探查有無(wú)斑塊、測(cè)量斑塊的厚度、成分及穩(wěn)定程度[16]?？傊瑢?duì)于中老年隱源性卒中患者，經(jīng)超聲、影像學(xué)等相關(guān)檢查均未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)、外血管和心臟器質(zhì)性病變，應(yīng)首先考慮主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊可能性，并及時(shí)行TEE檢查，早發(fā)現(xiàn)、早治療。

3 腦動(dòng)脈夾層與隱源性卒中

動(dòng)脈夾層是指一層或多層血管壁撕脫，血液進(jìn)入血管壁，在血管壁內(nèi)形成壁內(nèi)血腫或引起血栓形成[19]。腦動(dòng)脈夾層以青年人常見(jiàn)。約2%的缺血性卒中由腦動(dòng)脈夾層所致，但在青年缺血性卒中患者中有10%～25%是由腦動(dòng)脈夾層所致[20]。腦動(dòng)脈夾層所致的隱源性卒中在超聲檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn)約60%的腦動(dòng)脈夾層患者存在微栓子[19]，因此考慮腦動(dòng)脈夾層所致隱源性卒中以動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞機(jī)制更常見(jiàn)，而不是夾層引起的血管狹窄或閉塞。但隨著壁內(nèi)血腫的增大，血管管腔的狹窄引起血流動(dòng)力學(xué)改變，可有低灌因素參與[19]。數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）是診斷腦動(dòng)脈夾層的金標(biāo)準(zhǔn)[21]。因此，青年缺血性卒中患者未發(fā)現(xiàn)常見(jiàn)致病因素，應(yīng)考慮腦動(dòng)脈夾層可能性，早期完善血管影像學(xué)檢查明確病因。

4 高同型半胱氨酸血癥與隱源性卒中

同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是甲硫氨酸代謝的中間產(chǎn)物、間接維持體內(nèi)各種甲基化的過(guò)程。高同型半胱氨酸血癥是缺血性卒中的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，越來(lái)越受到關(guān)注[22]。國(guó)外一項(xiàng)meta分析顯示，血漿同型半胱氨酸每增加3 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加19%；血漿同型半胱氨酸每降低3 μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%[23]。Clarke等[24]研究表明，降低血漿同型半胱氨酸水平能有效降低卒中風(fēng)險(xiǎn)，提示了血漿同型半胱氨酸水平與卒中的相關(guān)性。目前發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要認(rèn)為血漿內(nèi)升高的同型半胱氨酸可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、影響脂質(zhì)代謝、促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，引起血管壁病變致促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致血管壁增厚、管腔狹窄閉塞和血栓形成[25]。因此，高同型半胱氨酸血癥的早發(fā)現(xiàn)和及時(shí)糾正會(huì)成為防治隱源性卒中的一個(gè)重要方法。

5 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與隱源性卒中

OSAHS是由于各種原因?qū)е律蠚獾啦糠只蛲耆枞?，睡眠時(shí)反復(fù)發(fā)生低通氣和（或）呼吸暫停，造成低氧血癥、高碳酸血癥及睡眠結(jié)構(gòu)的改變[26]。越來(lái)越多證據(jù)顯示OSAHS為卒中的危險(xiǎn)因素之一[27-28]。美國(guó)耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Yaggi等[28]的一項(xiàng)大型隨訪調(diào)查研究顯示，1022例缺血性卒中患者中，697例（68%）存在OSAHS；即使校正年齡、性別、種族、吸煙、飲酒、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心房顫動(dòng)等因素后，OSAHS仍與卒中明顯相關(guān)，其風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）值為2.0，睡眠呼吸暫停指數(shù)（sleep apnea hypopnea index，AHI）＞每小時(shí)36次的患者新發(fā)卒中風(fēng)險(xiǎn)為3.3。

OSAHS引起嚴(yán)重低氧血癥、高碳酸血癥等造成血流動(dòng)力學(xué)異常，引起一系列病理生理變化，均與卒中密切相關(guān)[29]。如低氧、高碳酸血癥和覺(jué)醒狀態(tài)反復(fù)刺激使交感神經(jīng)過(guò)度興奮，釋放兒茶酚胺，血壓升高、心肌耗氧量增加，容易引發(fā)心肌缺血和心律失常，高血壓及心律失常均能增加卒中發(fā)?。坏脱跹Y激活細(xì)胞產(chǎn)生炎性因子，如白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等，它可促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化；低氧血癥促進(jìn)分泌紅細(xì)胞生成素，血液黏稠度及纖維蛋白原升高，血液處于高凝狀態(tài)，增加卒中風(fēng)險(xiǎn)。OSAHS的治療取決于患者的臨床表現(xiàn)及整夜睡眠監(jiān)測(cè)圖的嚴(yán)重程度。目前，持續(xù)正壓通氣治療是OSAHS的首選療法，它可在呼吸過(guò)程中給予一定程度的正壓，防止氣道塌陷，增加肺泡通氣量，改善呼吸暫?；颊叩暮粑{(diào)節(jié)功能，提高動(dòng)脈血氧飽和度，改善腦供血[26]。

6 偏頭痛與隱源性卒中

偏頭痛，尤其先兆性偏頭痛可能是缺血性卒中的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素[30-31]。在缺血性卒中，偏頭痛相關(guān)性卒中為0.5%～1.5%，在年輕缺血性卒中患者中，這一比例高達(dá)10%～14%[32]。偏頭痛相關(guān)性卒中的機(jī)制仍不明確。可能的機(jī)制為[33-34]：直接或間接激活血小板作用，促進(jìn)血小板聚集；作用于血管活性物質(zhì)，如蛋白C、蛋白S等，導(dǎo)致血液流變學(xué)改變；激活血小板釋放5-羥色胺和去甲腎上腺素等活性物質(zhì)，引起偏頭痛患者的血流動(dòng)力學(xué)改變，特別是大腦后循環(huán)血管的病理改變導(dǎo)致遠(yuǎn)端血管的灌注不足，因此患者在偏頭痛的發(fā)作早期往往伴有視覺(jué)先兆等癥狀。以上均可引起血液流變學(xué)改變，如合并存在腦動(dòng)脈持續(xù)灌注不足時(shí)即可促使卒中的發(fā)生[33-34]。因此，偏頭痛作為卒中的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素不可被忽視，預(yù)防偏頭痛對(duì)于降低缺血性卒中的發(fā)病率具有重要意義。

7 單基因病與隱源性卒中

近年來(lái)，遺傳性因素在缺血性卒中，特別是在青年缺血性卒中發(fā)病過(guò)程的作用中越來(lái)越受到重視。其中，F(xiàn)abry病、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）、伴有皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈?。╟erebral autosomal recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CARASIL）是導(dǎo)致青年缺血性卒中最常見(jiàn)的遺傳性疾病。了解基因病與卒中的關(guān)系，有助于更全面地理解遺傳性疾病在卒中危險(xiǎn)因素中的地位，從而為卒中的預(yù)防和治療提供幫助。

7.1 CADASIL與隱源性卒中 CADASIL是一種少見(jiàn)的單基因遺傳性卒中疾病。由NOTCH3基因突變導(dǎo)致相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞退行性變和嗜鋨顆粒沉積為其特征性病理改變，是一種非動(dòng)脈硬化和非淀粉樣變性損害[35]。血管平滑肌細(xì)胞在腦血流量的自身調(diào)節(jié)以及維持腦部深穿支動(dòng)脈的灌注壓方面發(fā)揮重要作用，因此常常表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，且多累及腦深穿支動(dòng)脈。典型的CADASIL具有明顯的家族傾向，以中年發(fā)病為主，以反復(fù)發(fā)作的皮質(zhì)下缺血性卒中開(kāi)始，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)癲癇、肢體癱瘓、尿便障礙，最終導(dǎo)致假性延髓麻痹和四肢癱[36]。在血管平滑肌細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)顆粒性嗜鋨物質(zhì)以及基因檢查發(fā)現(xiàn)NOTCH3基因突變是診斷CADASIL的金標(biāo)準(zhǔn)[37]。本病無(wú)有效的治療方法，且呈進(jìn)行性加重，預(yù)后差。

7.2 Fabry病與隱源性卒中 Fabry病是一種X連鎖遺傳性溶酶體貯積病，以男性多見(jiàn)，其發(fā)病機(jī)制是由于Xq22上的基因突變或缺失，引起其編碼產(chǎn)物α-半乳糖苷酶缺乏，導(dǎo)致其代謝底物三聚己糖神經(jīng)酰胺（globotriao sylceramide，Gb3）不能降解，在腎、心臟、血管壁和神經(jīng)系統(tǒng)等組織細(xì)胞中病理性堆積，繼而引起多系統(tǒng)、多臟器的損害[38]。Fabry病引起缺血性卒中的機(jī)制尚未明確，目前認(rèn)為是Gb3積聚于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞導(dǎo)致血管壁病變繼而引起卒中[39]。研究報(bào)道，F(xiàn)abry病與缺血性卒中有密切的聯(lián)系，F(xiàn)abry病患者的缺血性卒中發(fā)生率要高于普通人群，且多早于腎和心臟損害，可作為Fabry病的首個(gè)臨床表現(xiàn)[40]。Fabry病確診需要靠病理和基因?qū)W診斷，組織病理檢查示受累組織細(xì)胞中Gb3堆積是本病特征性病理改變，基因測(cè)序?yàn)樵\斷該病的金標(biāo)準(zhǔn)[41]。使用外源性酶制劑替代體內(nèi)缺失的α-半乳糖苷酶是目前治療Fabry病的主要手段[38]，但目前尚無(wú)證據(jù)顯示可預(yù)防腦血管事件的發(fā)生，這一假設(shè)目前正待臨床研究的證實(shí)。

7.3 CARASIL與隱源性卒中 CARASIL是一種在青年期發(fā)病，臨床表現(xiàn)為反復(fù)卒中發(fā)作、進(jìn)行性認(rèn)知水平下降、腰痛和脫發(fā)的遺傳性腦動(dòng)脈病，在日本多見(jiàn)，發(fā)病與HTRAl編碼基因突變相關(guān)[42]。CARASIL引起卒中的機(jī)制尚未明確，但普遍認(rèn)為CARASIL的腦部癥狀是由小動(dòng)脈病變所致，且存在動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞脫失及細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）成分沉積，這些導(dǎo)致腦血管狹窄和腦血流調(diào)節(jié)障礙，進(jìn)而引起缺血性腦血管病[43]。診斷需經(jīng)HTRAl基因檢測(cè)確診[42]。目前尚無(wú)有效的治療方法，主要是對(duì)癥支持治療。

除常見(jiàn)的缺血性卒中危險(xiǎn)因素外，在缺血性卒中的病因診治中還需要重視一些非常見(jiàn)病因或疾病。因此，臨床上應(yīng)充分認(rèn)識(shí)到引起缺血性卒中的復(fù)雜性，對(duì)病因不明、無(wú)常見(jiàn)卒中高危因素的患者，在現(xiàn)有的條件下，積極尋找病因，早期針對(duì)病因加強(qiáng)預(yù)防與治療，降低卒中的發(fā)病率。

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【點(diǎn)睛】

通過(guò)對(duì)隱源性卒中病因?qū)W最新進(jìn)展的綜述，以便加強(qiáng)對(duì)隱源性卒中的認(rèn)識(shí)，做到早發(fā)現(xiàn)、早防治，以降低卒中發(fā)病。

2015-2016年部分神經(jīng)科及精神科相關(guān)國(guó)際會(huì)議