不同亞型急性缺血性卒中動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的研究

郭珍妮，劉嘉，邢英琦，閆碩，呂存玲，靳航，楊弋

在急性缺血性卒中中，動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能（dynamic cerebral autoregulation，dCA）易受到影響[1-3]。大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中和小動(dòng)脈閉塞性卒中是急性缺血性卒中最常見的兩種類型[4]。然而，由于腦血管疾病對(duì)dCA的影響機(jī)制不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)及預(yù)后各異。因此，了解不同缺血性卒中亞型中dCA的各個(gè)參數(shù)變化有助于卒中的預(yù)防、早期治療及判斷預(yù)后。

研究顯示顱內(nèi)大動(dòng)脈狹窄患者因血管舒縮功能受損，導(dǎo)致同側(cè)腦血流動(dòng)力學(xué)改變，對(duì)側(cè)大腦半球由于側(cè)支循環(huán)開放或其他原因不會(huì)發(fā)生明顯血流動(dòng)力學(xué)改變[5-6]。然而，小動(dòng)脈閉塞性卒中（多由高血壓、糖尿病等慢性疾病引起[7-8]），由于小血管受累廣泛，血管調(diào)節(jié)能力受損更彌散，多為雙側(cè)受累。

因此，假設(shè)大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中病變側(cè)的dCA較對(duì)側(cè)更易受損；小動(dòng)脈閉塞性卒中dCA為雙側(cè)受損。本研究將通過傳遞函數(shù)（transfer function analysis，TFA）分析dCA的各參數(shù)來驗(yàn)證以上假設(shè)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象和分組 本研究為前瞻性研究，連續(xù)收集2013年4月～2013年10月在吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的住院患者。所有受試者均簽署知情同意書，該研究獲得吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.1.1 入組條件 ①首次發(fā)病的急性缺血性卒中患者；②單側(cè)大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA）供血區(qū)的卒中，無其他顱內(nèi)或顱外主要血管的狹窄或閉塞；③未經(jīng)溶栓、介入及外科手術(shù)治療；④雙側(cè)顳窗穿透良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：意識(shí)障礙或其他原因不能配合dCA監(jiān)測(cè)；既往有心房顫動(dòng)、心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、糖尿病、頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）顯示明顯的腦白質(zhì)病和腦萎縮、腎功能不全、自主神經(jīng)疾病、近期服影響自主神經(jīng)功能的藥物；經(jīng)顱多普勒超聲（TCD，MultiDop X2，DWL，Sipplingen，德國(guó)）和頭部磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）明確存在顱內(nèi)或顱外動(dòng)脈狹窄或閉塞。TCD診斷MCA狹窄標(biāo)準(zhǔn)為：狹窄≥50%，平均流速＞100 cm/s；≥70%狹窄，平均流速＞120 cm/s[9]。MRA結(jié)果作為進(jìn)一步輔助檢查。經(jīng)心內(nèi)科醫(yī)生檢查排除心房顫動(dòng)、心肌梗死和不穩(wěn)定心絞痛。根據(jù)急性卒中治療低分子肝素試驗(yàn)病因分型法（Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）將卒中患者分為大動(dòng)脈粥樣硬化性和小動(dòng)脈閉塞性。MRI顯示梗死灶直徑＜1.5 cm為腔隙性梗死；梗死灶直徑＞1.5 cm，同時(shí)同側(cè)大腦中動(dòng)脈狹窄＞50%為大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中。排除其他類型缺血性卒中患者。每位患者均由2名神經(jīng)內(nèi)科專家根據(jù)臨床癥狀、顱腦MRI、MRA和TCD結(jié)果分類。隨機(jī)選取20位健康受試者作為對(duì)照組。

1.1.2 研究方案 發(fā)病5～10 d完成dCA監(jiān)測(cè)。受試者12 h內(nèi)禁咖啡、酒、吸煙等，研究室溫度控制在20～24℃，保持相對(duì)的安靜，盡量減少外界干擾。讓受試者頭略高平臥10 min后，通過TCD持續(xù)監(jiān)測(cè)雙側(cè)MCA流速、指尖血壓監(jiān)測(cè)法（Finometer Pro，Netherlands）持續(xù)監(jiān)測(cè)血壓，監(jiān)測(cè)時(shí)間為10 min。通過鼻導(dǎo)管連接面罩（MultiDop X2，DWL，Sipplingen，Germany）監(jiān)測(cè)呼氣末二氧化碳（EtCO2）濃度。

1.1.3 數(shù)據(jù)分析 所得數(shù)據(jù)通過電腦軟件MATLAB進(jìn)行分析，應(yīng)用TFA來計(jì)算dCA。血壓和腦血流量間的TFA通過兩個(gè)信號(hào)的交叉頻譜及動(dòng)脈血壓的頻譜圖來計(jì)算。由TFA推導(dǎo)出脈沖和頻率響應(yīng)。在時(shí)間域內(nèi)，階躍響應(yīng)通過脈沖響應(yīng)和腦血流量對(duì)變化的動(dòng)脈血壓的反應(yīng)來計(jì)算。用4 s內(nèi)的線性回歸來反映階躍響應(yīng)，其意義在于研究當(dāng)血壓變化時(shí)，腦血流量最快恢復(fù)到起始水平的時(shí)間，斜率越陡峭，說明調(diào)節(jié)越迅速[11]。在0.06～0.12 Hz，計(jì)算PD、增益和相關(guān)函數(shù)（coherence function），這些參數(shù)與腦血流動(dòng)力學(xué)最相關(guān)[12]。我們只采用了coherence function＞0.5的數(shù)據(jù)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用統(tǒng)計(jì)軟件（SPSS 17.0 IBM，WEST Grove，PA，USA）進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料均表示（s），t檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析；分類變量采用構(gòu)成比表示，通過卡方檢驗(yàn)和Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，P＜0.05表示差異具有顯著性。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料 本研究共收集41例患者［年齡（50.7±12.1）歲，男性33例，女性8例］，其中15例大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中［（44.7±13.1）歲，男性12例，女性3例］，26例小動(dòng)脈閉塞性卒中［（54.1±9.7）歲，男性21例，女性5例］。大動(dòng)脈粥樣硬化組：7例（46.7%）僅表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)功能障礙，2例（13.3%）僅表現(xiàn)為語言功能障礙，6例（40%）同時(shí)存在運(yùn)動(dòng)功能和語言功能障礙；10例MCA狹窄≥50%、5例MCA狹窄≥70%。小動(dòng)脈閉塞組：14例（53.8%）為純運(yùn)動(dòng)性卒中，2例（7.7%）為純感覺性卒中，10例（38.5%）為運(yùn)動(dòng)感覺性卒中。20例健康志愿者作為對(duì)照組［（42.2±13.7）歲，男性16例，女性4例］。3組患者的性別、心率、EtCO2差異無顯著性。小動(dòng)脈閉塞組平均年齡較其他兩組大近10歲（與對(duì)照組比較t=3.4，P=0.001；與大動(dòng)脈粥樣硬化組比較t=-2.6，P=0.012）；小動(dòng)脈組平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組（t=2.2，P=0.031）（表1）。

2.2 動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié) 通過TFA研究dCA的3個(gè)參數(shù)：增益、PD、階躍響應(yīng)，有效的頻率范圍為0.06～0.12 Hz，階躍響應(yīng)的前4 s用來計(jì)算斜率。數(shù)據(jù)結(jié)果見圖1，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果見表2和圖2。

2.2.1 相位差 對(duì)照組：左側(cè)大腦半球65.8°±24.1°，右側(cè)半球67.4°±24.2°，兩側(cè)差異無顯著性（t=0.4，P＞0.1）（表2，圖1～2）。整體PD（左側(cè)+右側(cè)）為66.6°±23.8°。

大動(dòng)脈粥樣硬化組：病變側(cè)半球明顯低于非病變側(cè)半球（42.9°±18.5° vs 72.4°±29.9°，t=-4.2，P＜0.01）和對(duì)照組（t=-3.4，P＜0.01）。非病變側(cè)半球與對(duì)照組相似（t=-0.74，P＞0.1）（表2，圖1～2）。

小動(dòng)脈閉塞組：雙側(cè)大腦半球相近（33.8°±17.9° vs 32.6°±21.1°，t=0.60，P＞0.1）均明顯低于對(duì)照組（P＜0.001）（表2，圖1～2）。

2.2.2 增益 3組間的雙側(cè)大腦半球間的增益差異均無顯著性（P＞0.05）（表2，圖1～2）。

2.2.3 階躍響應(yīng) 對(duì)照組和小動(dòng)脈閉塞組的雙側(cè)大腦半球間的階躍響應(yīng)比較差異無顯著性；然而，對(duì)照組的整體階躍響應(yīng)（-0.23±0.14）較小動(dòng)脈閉塞組陡峭（病變側(cè)半球：-0.17±0.09，t=2.1，P＜0.05；非病變側(cè)半球：-0.15±0.08，t=2.8，P＜0.01）（表2，圖1～2）。

大動(dòng)脈粥樣硬化組兩側(cè)不對(duì)稱，非病變側(cè)半球較病變側(cè)半球陡峭（-0.24±0.11 vs-0.14±0.15，t=3.1，P＜0.01）（表2，圖1～2）。且非病變側(cè)半球與對(duì)照組比較，差異無顯著性（t=-0.17，P＞0.1），病變側(cè)半球較對(duì)照組平緩（t=2.0，P＜0.05）。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中病變半球dCA受損，非病變半球dCA保留；小動(dòng)脈閉塞性卒中，則雙側(cè)大腦半球dCA均受損。該結(jié)果不僅支持假設(shè)，并揭示不同的卒中亞型腦血流動(dòng)力學(xué)改變不同，影響dCA的機(jī)制也不同。

表1 基線資料

表2 各組動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)的相關(guān)參數(shù)——相位差、增益、階躍響應(yīng)

研究發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重單側(cè)頸動(dòng)脈及大腦中動(dòng)脈狹窄患者，與對(duì)側(cè)dCA相比，同側(cè)dCA受損[5，13-14]。Immink等[7]發(fā)現(xiàn)MCA供血區(qū)大面積缺血性卒中患者梗死灶同側(cè)dCA受損。然而，這些研究并未得出急性缺血性卒中與動(dòng)脈狹窄的關(guān)系。本研究發(fā)現(xiàn)急性缺血性卒中同側(cè)的dCA改變主要是由于大動(dòng)脈狹窄，灌注降低，該側(cè)MCA供血區(qū)的其他血管通過舒張來保持血容量的相對(duì)穩(wěn)定。大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中側(cè)的PD平均值相對(duì)較高（42.9°±18.5°）（表2），可能與側(cè)支循環(huán)的建立有關(guān)[15]。一些其他研究顯示：在急性缺血性卒中發(fā)生的5～14 d，受損的dCA可傳遞到對(duì)側(cè)。因此，本研究監(jiān)測(cè)、收集了發(fā)病5～10 d的數(shù)據(jù)，但未得出相似結(jié)論。原因可能是由于本研究采用了更嚴(yán)格的排除標(biāo)準(zhǔn)，如排除了腔隙性梗死、心源性栓塞和不明原因的卒中。

在小動(dòng)脈閉塞組，本研究發(fā)現(xiàn)雙側(cè)dCA受損，該結(jié)論與Immink等[7]的研究相似。一些研究者認(rèn)為這可能與顱內(nèi)小血管疾病有關(guān)（如高血壓、糖尿病等慢性疾?。?。盡管小血管疾病的真正機(jī)制尚不明確，引起該病理變化的主要原因之一有小動(dòng)脈粥樣硬化[8，18]，小動(dòng)脈硬化造成舒縮功能下降，dCA受損，繼而腦血管清除栓子能力下降，最終導(dǎo)致腦動(dòng)脈栓塞[19-20]。必須注意的是腦小血管疾病是彌散的，MCA的dCA受損可能反映了整個(gè)半球的顱內(nèi)小動(dòng)脈調(diào)節(jié)能力降低，因此，本研究認(rèn)為dCA受損是引起急性腔隙性梗死的重要危險(xiǎn)因素，而不是急性腔隙性梗死引起的dCA受損，因?yàn)橐鹎幌缎怨Ｋ赖难芊浅Ｐ?，不足以引起整個(gè)半球的調(diào)節(jié)能力改變。

圖1 自動(dòng)調(diào)節(jié)參數(shù)示意圖注：圖A為相位差，圖B為增益；圖C為階躍響應(yīng)，其中 為右側(cè)， 為左側(cè)； 為病變半球， 為非病變半球；H、L、S分別代表對(duì)照組、大動(dòng)脈粥樣硬化組、小動(dòng)脈閉塞組。H列對(duì)照組的所有參數(shù)，調(diào)節(jié)能力完整，階躍響應(yīng)迅速，當(dāng)血壓發(fā)生變化時(shí)，腦血流量可在4 s內(nèi)回恢復(fù)到原始水平。L列描繪出兩側(cè)參數(shù)改變的不對(duì)稱性，病變半球的dCA各參數(shù)較非病變半球均大幅度減低。在S列描繪出，與健康對(duì)照組相比，dCA雙側(cè)均受損。dCA：動(dòng)態(tài)腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)

圖2 自動(dòng)調(diào)節(jié)參數(shù)統(tǒng)計(jì)圖注：圖A為在大動(dòng)脈粥樣硬化組，病變側(cè)大腦半球的相位差明顯低于非病變側(cè)及對(duì)照組；小動(dòng)脈閉塞組雙側(cè)均低于對(duì)照組，且雙側(cè)半球間差異無顯著性。圖B顯示各組的增益差異無顯著性。圖C顯示階躍響應(yīng)所得結(jié)論與相位差一致。階躍響應(yīng)在大動(dòng)脈粥樣硬化組的病變側(cè)較其他組區(qū)趨于平緩，小動(dòng)脈閉塞組的雙側(cè)均較平緩。H、L、S代表意義同圖1；Rt為右側(cè)，Lt為左側(cè)，A為病變半球，U為非病變半球。每個(gè)箱線圖，中間是平均數(shù)，邊緣分別代表第25、75中位數(shù)，“o”代表離群值，“*”代表每組雙側(cè)大腦半球的P＜0.05，“”代表與健康對(duì)照組相比P＜0.05

本研究不足之處：在大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中中，監(jiān)測(cè)狹窄的MCA相對(duì)困難，易出現(xiàn)采集的信號(hào)不穩(wěn)定，不符合納入的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，所以造成大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中的數(shù)量較少；入組的男性患者較女性多，這是由于中國(guó)卒中男性發(fā)病率較女性高[21]，同時(shí)，女性相對(duì)顳窗穿透欠佳所致[22]；小動(dòng)脈閉塞組的患者年齡和血壓與其他兩組不同，然而，如之前研究所示，小動(dòng)脈閉塞性卒中多由高血壓、糖尿病的慢性疾病引起的病理性改變[7-8]，這些危險(xiǎn)因素很難控制。此外，因?yàn)榭紤]到患者能夠高度配合完成監(jiān)測(cè)，本研究只選取了輕、中度臨床癥狀的患者入組，可能忽略了癥狀嚴(yán)重患者受損的dCA對(duì)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的偏差。

4 結(jié)論

本研究顯示急性缺血性卒中的不同亞型對(duì)dCA的影響是多樣的，這可能與腦血管的不同病理改變有關(guān)。大動(dòng)脈粥樣硬化性卒中影響單側(cè)dCA，小動(dòng)脈閉塞性卒中多影響雙側(cè)dCA。

［本文由作者譯自PLoS One，2014 Mar 26，9（3）：e93213］

1 Eames PJ, Blake MJ, Dawson SL, et al. Dynamic cerebral autoregulation and beat to beat blood pressure control are impaired in acute ischaemic stroke[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2002, 72:467-472.

2 Dawson SL, Panerai RB, Potter JF. Serial changes in static and dynamic cerebral autoregulation after acute ischaemic stroke[J]. Cerebrovasc Dis, 2003, 16:69-75.

3 Saeed NP, Panerai RB, Horsfield MA, et al. Does stroke subtype and measurement technique influence estimation of cerebral autoregulation in acute ischaemic stroke?[J]. Cerebrovasc Dis, 2013, 35:257-261.

4 Adams HP, Bendixen BH, Kappelle LJ, et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment[J]. Stroke, 1993, 24:35-41.

5 White RP, Markus HS. Impaired dynamic cerebral autoregulation in carotid artery stenosis[J]. Stroke,1997, 28:1340-1344.

6 Kleiser B, Widder B. Course of carotid artery occlusions with impaired cerebrovascular reactivity[J].Stroke, 1992, 23:171-174.

7 Immink RV, van Montfrans GA, Stam J, et al.Dynamic cerebral autoregulation in acute lacunar and middle cerebral artery territory ischemic stroke[J].Stroke, 2005, 36:2595-2600.

8 Khan U, Porteous L, Hassan A, et al. Risk factor profile of cerebral small vessel disease and its subtypes[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2007,78:702-706.

9 Zhao L, Barlinn K, Sharma VK, et al. Velocity criteria for intracranial stenosis revisited an international multicenter study of transcranial Doppler and digital subtraction angiography[J]. Stroke, 2011, 42:3429-3434.

10 Zhang R, Zuckerman JH, Giller CA, et al. Transfer function analysis of dynamic cerebral autoregulation in humans[J]. Am J Physiol, 1998, 274:H233-H241.

11 Liu Y, Birch AA, Allen R. Dynamic cerebral autoregulation assessment using an ARX model:comparative study using step response and phase shift analysis[J]. Med Eng Phys, 2003, 25:647-653.

12 Haubrich C, Wendt A, Diehl RR, et al. Dynamic autoregulation testing in the posterior cerebral artery[J]. Stroke, 2004, 35:848-852.

13 Reinhard M, Roth M, Müller T, et al. Effect of carotid endarterectomy or stenting on impairment of dynamic cerebral autoregulation[J]. Stroke, 2004, 35:1381-1387.14 Gong XP, Li Y, Jiang WJ, et al. Impaired dynamic cerebral autoregulation in middle cerebral artery stenosis[J]. Neurol Res, 2006, 28:76-81.

15 Henderson RD, Eliasziw M, Fox AJ, et al.Angiographically defined collateral circulation and risk of stroke in patients with severe carotid artery stenosis[J]. Stroke, 2000, 31:128-132.

16 Reinhard M, Rutsch S, Lambeck J, et al. Dynamic cerebral autoregulation associates with infarct size and outcome after ischemic stroke[J]. Acta Neurol Scand, 2012, 125:156-162.

17 Reinhard M, Roth M, Guschlbauer B, et al.Dynamic cerebral autoregulation in acute ischemic stroke assessed from spontaneous blood pressure fluctuations[J]. Stroke, 2005, 36:1684-1689.

18 Pantoni L. Cerebral small vessel disease:from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges[J]. Lancet Neurol, 2010, 9:689-701.

19 Caplan LR, Hennerici M. Impaired clearance of emboli (washout) is an important link between hypoperfusion, embolism, and ischemic stroke[J].Archi Neurol, 1998, 55:1475-1482.

20 Diehl RR. Cerebral autoregulation studies in clinical practice[J]. Eur J Ultrasound, 2002, 16:31-36.

21 Liu M, Wu B, Wang WZ, et al. Stroke in China:epidemiology, prevention, and management strategies[J]. Lancet Neurol, 2007, 6:456-464.

22 Wijnhoud AD, Franckena M, Van Der Lugt A, et al. Inadequate acoustical temporal bone window in patients with a transient ischemic attack or minor stroke:role of skull thickness and bone density[J].Ultrasound Med Biol, 2008, 34:923-929.