帕利哌酮緩釋片治療急性期精神分裂癥的早期反應(yīng)對后期療效的預(yù)測

舒暢，肖玲，王熇生

精神分裂癥是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，主要見于青壯年，終身患病率約1%。精神病的反復(fù)發(fā)作會引起一些腦區(qū)累積性的神經(jīng)損害和有關(guān)腦區(qū)的功能障礙[1]?？咕癫∷幬锪己玫陌Y狀控制和治療依從性是成功治療精神分裂癥最關(guān)鍵的因素之一。不同精神分裂癥患者對抗精神病藥物反應(yīng)不同。已有研究顯示抗精神病藥物早期的治療反應(yīng)，可能是后期預(yù)后的重要預(yù)測因素之一[2]。帕利哌酮（9-羥利培酮）緩釋片是新型第2代抗精神病藥物，2007年被美國FDA批準(zhǔn)用于精神分裂癥急性期和維持期的治療，具有良好的療效和耐受性[3]。本研究觀察帕利哌酮緩釋片治療急性期精神分裂癥的早期癥狀改善對后期療效的預(yù)測作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2013年1月至2015年3月在我院住院的急性期精神分裂癥57例，診斷均符合國際疾病分類（international classification of diseases，ICD）-10 精神障礙分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。入組標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～40歲，性別不限；病程＜5年；陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥70分；入院前 1月未系統(tǒng)服用抗精神病藥物，未進(jìn)行長效抗精神病藥物治療及電休克治療；患者及其家屬或法定監(jiān)護(hù)人簽署書面知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有腦器質(zhì)性、嚴(yán)重軀體疾病；既往或當(dāng)前使用氯氮平治療的難治性精神分裂癥；合并抗精神病藥物≥3種；合并其他精神疾病、既往有類似藥物過敏史、藥物、酒精依賴或?yàn)E用史者；妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 本研究采用單臂、開放性研究方法。給予患者帕利哌酮緩釋片（西安楊森制藥有限公司，商品名：芮達(dá)）治療，起始劑量6 mg/d，可根據(jù)臨床耐受性下調(diào)劑量至最低3 mg/d，10 d內(nèi)調(diào)整至治療劑量6～12 mg/d；研究時(shí)間12周。研究期間不允許合并其他抗精神病藥物、抗抑郁藥和心境穩(wěn)定劑，必要時(shí)允許使用苯二氮卓類，持續(xù)使用不超過3周，可合并苯海索等抗不良反應(yīng)藥物。

1.2.2 量表評定 分別于治療前（基線）及治療后第2、4、8及12周末進(jìn)行 PANSS評定。由2名經(jīng)過量表一致性培訓(xùn)的主治醫(yī)師進(jìn)行評定，一致性檢驗(yàn)Kappa值＞0.80。觀察PANSS總分、分量表分及減分率；PANSS減分率(%)=(基線PANSS總分-第n周末PANSS總分)/(基線PANSS總分 -33)×100%；2周末 PANSS總分較基線改善≥20%者納入早期反應(yīng)者，PANSS總分較基線改善＜20%者納入早期無反應(yīng)者；減分率≤20%為無效，減分率≥60%為顯效。用副反應(yīng)量表（treatment emergent symptom scale，TESS）評定副反應(yīng)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 一般情況

共入組57例，完成53例，其中男32例（60.40%），女 21例（39.60%）；平均年齡（22.75±5.32） 歲；平均病程 （1.78±1.06）年；文化程度小學(xué) 4例（7.50%），初中16例（30.20%），高中、中專及技校13例（24.50%），大專以上 20例（37.70%）。4例脫落，均為失訪。

2.2 基線及治療后PANSS評分變化

2.2.1 基線及治療后PANSS總分及分量表分 本組基線及治療2、4、8、12周末時(shí)PANSS總分分別為 （86.72±9.46） 分、（72.94±10.28） 分 、（60.38 ±9.51） 分 、（53.25±9.31）分、（50.04±7.92）分；陽性分量表分分別為（21.19±3.76） 分、（17.15±3.79） 分 、（14.30 ±3.39） 分 、（12.62 ±3.18）分、（11.57±2.71）分；陰性分量表分分別為（22.21±6.24）分、（18.25±5.29）分、（14.85±4.24）分、（13.36±3.76）分、（12.92±3.33）分；一般精神病理分量表分分別為（39.19±4.87）分、（33.68±5.47）分、（27.89±4.99） 分 、（24.19 ±4.42） 分 、（22.53 ±3.43）分；第 2、4、8、12 周末，PANSS 總分及各量表分與前一觀察點(diǎn)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。PANSS總分變化趨勢圖顯示，4周內(nèi)PANSS總分減少較8周至12周總分減少顯著，見圖1。

2.2.2 基線及治療后各階段的PANSS減分率 治療2、4、8、12周末的減分率分別為 （26.29±9.74）% 、（49.48±11.99）% 、（63.46±12.78）%、（69.14±11.48）%；第 4、8、12周末與前一觀察點(diǎn)比較，PANSS減分率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；4周內(nèi)減分率較8周至12周減分率增加明顯，見圖2。

2.2.3 2周PANSS評分變化與后期PANSS評分變化相關(guān)性 以2周末PANSS總分減分率為橫坐標(biāo)，12周末PANSS總分減分率為縱坐標(biāo)，做散點(diǎn)圖，結(jié)果顯示在2周末PANSS總分減分率≥20%的35例患者中，有32例（91.43%）12周末顯效，PANSS總分減分率＜20%的18例患者中，有9例（50%）12周末顯效。治療后2周末與治療后4、8、12周末減分率的相關(guān)系數(shù)分別為：0.789、0.784、0.698（P＜0.01）。

2.3 不良反應(yīng)

共發(fā)生不良反應(yīng)13例（24.52%），其中錐體外系反應(yīng)3例，靜坐不能4例，嗜睡6例；給予對癥治療，患者均能耐受。

3 討論

第2代抗精神病藥物目前已成為精神分裂癥治療的一線用藥[4]，其錐外系副反應(yīng)、惡性綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生率明顯降低。帕利哌酮是利培酮的主要活性代謝產(chǎn)物，帕利哌酮緩釋片是第1個(gè)應(yīng)用滲透性釋放給藥系統(tǒng)的新型第2代抗精神病藥，同時(shí)對中樞多巴胺2（D2）受體和5-羥色胺2A（5-HT2A）受體拮抗，可持續(xù)24 h釋放藥物，能在較低的血藥濃度下獲得理想的D2受體結(jié)合率，而且帕利哌酮很少在肝臟中代謝，很大程度上減少了藥物-藥物相互作用和藥物-疾病的相互作用[5]。帕利哌酮緩釋片能有效治療精神分裂癥，耐受性好[6，7]。

由于不同精神分裂癥患者對不同抗精神病藥物反應(yīng)不同[8]，但是確定患者適宜于哪種抗精神病藥物需要觀察多長時(shí)間，什么反應(yīng)特點(diǎn)應(yīng)該用于確定換藥策略，目前仍不明確。有研究者提出，早期治療反應(yīng)可能是患者后期治療反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)[9,10]。

圖1 PANSS總分變化趨勢

圖2 各周末減分率變化趨勢圖

圖3 2周末減分率與12周末減分率相關(guān)性散點(diǎn)圖

本研究結(jié)果顯示，帕利哌酮緩釋片在治療后2周末能顯著改善精神癥狀，PANSS總分及各量表分較基線均有顯著下降。在帕利哌酮治療后第4、8、12周末，PANSS總分及各量表分較前一觀察點(diǎn)均有顯著下降，前4周的PANSS評分改善程度較第8周至12周改善程度顯著。以上結(jié)果提示，帕利哌酮緩釋片起效較快，大部分患者早期（2周末）即對該藥物有反應(yīng)，陽性和陰性癥狀均有改善，這可能與本研究起始劑量即為有效劑量（6 mg/d）且加藥較迅速有關(guān)。而且，帕利哌酮緩釋片的療效具有持續(xù)性，只是前4周的治療反應(yīng)較8～12周顯著，且治療前2周即有相較于8～12周更顯著的治療反應(yīng)。這使第2周末的治療反應(yīng)可預(yù)測該藥的長期療效具有可能性。

本研究的散點(diǎn)圖結(jié)果顯示，2周末PANSS總分減分率≥20%的患者中有91.43%在第12周末顯效，而＜20%的患者中僅50%在第12周末顯效。這結(jié)果提示，早期有反應(yīng)者較早期無反應(yīng)者，第12周末的仍可能持續(xù)更好的癥狀改善。另外，相關(guān)系數(shù)分析結(jié)果顯示，帕利哌酮治療后2周末減分率與治療后4周末、8周末、12周末顯著相關(guān)。因此，本研究結(jié)果證實(shí)，2周末的早期治療反應(yīng)可能可以預(yù)測隨后的治療反應(yīng)，這對臨床醫(yī)生制定精神分裂患者的長期治療策略具有重要意義。與國內(nèi)外其他抗精神病藥物研究結(jié)果類似[2,11-13]，只是早期反應(yīng)率不同，可能與研究設(shè)計(jì)、使用抗精神病藥物或基線水平不同有關(guān)。這些不同的結(jié)果也反映了患者對藥物的反應(yīng)不同。有研究提示，受體多態(tài)性可能與治療反應(yīng)有關(guān)[14]。

精神分裂癥的急性期治療一般為8～10周且必須足量足療程。本研究結(jié)果提示，帕利哌酮緩釋片能持續(xù)改善精神分裂癥患者癥狀，2周的藥物反應(yīng)可能具有預(yù)測后期反應(yīng)的作用。因此，臨床醫(yī)生在使用帕利哌酮緩釋片時(shí)注意早期反應(yīng)，可以根據(jù)早期反應(yīng)優(yōu)化隨后的治療策略。本研究存在一些局限性：研究是開放性的，無對照組，而且帕利哌酮緩釋片為可變劑量；研究僅限于12周；收集患者僅限PANSS≥70分，嚴(yán)重程度較輕的患者也入組。早期反應(yīng)和藥物劑量以及病情嚴(yán)重程度的聯(lián)系還需要進(jìn)一步研究。

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