早發(fā)型帕金森病患者臨床特征橫斷面調(diào)查分析

萬志榮，商夢晴，馮濤，杜繼臣

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）通常被劃分成早發(fā)型 PD（early-onset Parkinson's disease，EOPD）和 晚 發(fā) 型 PD（late-onset Parkinson's disease，LOPD）[1]。大多文獻(xiàn)將發(fā)病年齡＜50歲定義為EOPD，患者同樣具有靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩及姿勢反射障礙等PD的典型臨床表現(xiàn)，但又有其特有臨床癥狀，如雙側(cè)肢體對稱起病、對左旋多巴治療效果好但易早期出現(xiàn)異動癥、疾病進(jìn)展更為緩慢、認(rèn)知功能下降較晚等[1,2]。以往研究多為對其遺傳因素、臨床診治進(jìn)行探討，而對其臨床特征（運(yùn)動與非運(yùn)動癥狀）橫斷面分析較少。本研究將分析EOPD患者318例的臨床特征，探討其特點(diǎn)及相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月至2015年6月我院及天壇醫(yī)院PD專病門診收治的起病年齡＜50歲的PD患者318例，剔除帕金森綜合征或疊加85例，可疑藥物導(dǎo)致相關(guān)性PD17例，臨床診斷PD、但至今仍未服藥的7例，多巴反應(yīng)肌張力障礙16例，最終納入193例EOPD患者。發(fā)病時限為1987年至2015年6月。

1.2 方法

詳細(xì)記錄193例EOPD患者的臨床信息并填寫調(diào)查問卷，內(nèi)容包括：性別、發(fā)病年齡、病程、首發(fā)癥狀、病程、起始藥物選擇、H-Y分級、PD非運(yùn)動癥狀問卷量表 （non-motor symptom questionnaire，NMSQuest）等。由2名運(yùn)動障礙?？漆t(yī)生依照英國腦庫PD診斷標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)一步排除繼發(fā)性帕金森綜合征、帕金森疊加征或多巴反應(yīng)肌張力障礙。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù)，正態(tài)分布連續(xù)變量資料以（±s）表示，單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q檢驗；分類變量比較采用x2檢驗；P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般人口學(xué)資料

193例EOPD患者，男100例（51.8%），女93例（48.2%）；平均年齡（47.93±7.55）歲；發(fā)病年齡中位數(shù)39.9歲；病程最長28年，最短4個月，平均（8.04±6.03）年；開期平均改良 H-Y 分級為2.37級。起始藥物種類選擇類型：左旋多巴（LD only）型 107例（55.4%），選擇左旋多巴±（單胺氧化酶B、金剛烷胺或安坦）；多巴胺受體激動劑（DA only）型29例（15.0%），選擇多巴胺受體激動劑±（單胺氧化酶B、金剛烷胺或安坦）；LD+DA型9例（4.7%），選擇左旋多巴+多巴胺受體激動劑±（單胺氧化酶B、金剛烷胺或安坦）；No-LD、No-DA 型 48例（24.9%），選擇單胺氧化酶B、金剛烷胺或安坦。見表1。

2.2 首發(fā)癥狀、性別與起始藥物選擇類型的關(guān)系

本組EOPD患者首發(fā)癥狀以非震顫型（行動遲緩或僵直）為主，占56.5%，其次是震顫，占36.2%，步態(tài)不穩(wěn)起病占7.3%。但4種不同起始藥物選擇類型患者的首發(fā)癥狀、性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.381、P=0.293），見表 1。

2.3 病程與起始藥物選擇類型的關(guān)系

4種不同起始藥物選擇類型患者的病程分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。病程≤10年的新發(fā)EOPD患者較病程＞10年者呈增多趨勢，尤其是DA only型患者，病程≤10年者占96.6%，病程＞10年者僅占3.4%，表1。

2.4 PD診斷后啟動藥物治療的時間間隔與起始藥物選擇類型的關(guān)系

77.7%的患者在診斷后立即啟動藥物治療，8.8%的患者在半年內(nèi)啟動藥物治療，仍有13.5%的患者在6個月以后才開始接受藥物治療。4種不同起始藥物選擇類型患者的PD診斷后啟動藥物治療的時間間隔差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.145），見表1。

2.5 非運(yùn)動癥狀的特點(diǎn)

NMSQuest問卷結(jié)果顯示，所有PD患者均出現(xiàn)非運(yùn)動癥狀，抑郁最常見（54.4%），其次為便秘（47.2%）、嗅覺下降（31.1%），抑郁合并便秘高達(dá)31.1%，合并性功能障礙27.5%（男38例、女16例）。

3 討論

目前，對EOPD的診斷及治療，尚存在不同程度的漏診或延誤[3,4]。韓艷等[4]對解放軍總醫(yī)院門診確診的80例PD患者進(jìn)行的調(diào)查顯示，出現(xiàn)癥狀后就診的時間平均延遲6.73個月，近半數(shù)超過1年。第三版帕金森治療指南明確提出[5]，臨床一旦診斷PD，就應(yīng)啟動治療。本研究發(fā)現(xiàn)臨床確診的EOPD患者立即啟動藥物治療的只有77.7%，半年后才接受治療達(dá)到13.5%。其原因可能有：既往指南強(qiáng)調(diào)如果臨床癥狀不重，可暫緩用藥，該觀念對處方醫(yī)生有影響[6]；過早使用藥物可能增加運(yùn)動并發(fā)癥風(fēng)險；部分EOPD患者存在一定程度不能接受該病診斷。

在起始藥物選擇方面，LD是醫(yī)生處方EOPD患者最主要的起始藥物（55.4%），與國內(nèi)外相似研究有差異[8,9]。臺灣醫(yī)生對新發(fā)EOPD患者，在初始藥物選擇上偏向No-LD、No-DA藥物（60.6%），西方國家為7%～33%，本研究以No-LD、No-DA為起始藥物的占24.9%，與西方國家相近，但均明顯低于臺灣地區(qū)[8,9]。15%的EOPD患者的初始藥物為DA，在西方國家為15%～20%，均明顯高于臺灣的4.2%[8-10]。其可能原因為：LD是治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”，臨床效果確切、副反應(yīng)較小，患者依從性較好，處方醫(yī)生易作為首選；該年齡段的PD患者是家庭的經(jīng)濟(jì)支柱，需要有效的藥物以控制癥狀[8]；參與調(diào)查的人口學(xué)分布特點(diǎn)不同，臺灣地區(qū)EOPD為39.5%，且是將64歲以下患者歸為EOPD。國內(nèi)醫(yī)生對新發(fā)EOPD患者也傾向于處方LD。PD臨床治療除應(yīng)遵循循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)（國內(nèi)外指南）外，還應(yīng)強(qiáng)調(diào)個體化特點(diǎn)[11,12]，2013年ENFS指南指出，對EOPD患者起始藥物建議選擇受體激動劑，還需要綜合考慮患者的疾病特點(diǎn)（如：主要癥狀是震顫、強(qiáng)直還是少動）和疾病嚴(yán)重程度、有無認(rèn)知障礙、發(fā)病年齡、藥物可能的副作用、經(jīng)濟(jì)承受能力等因素，而淡化了年齡界限[12]。

首發(fā)起病運(yùn)動癥狀方面，本組以非震顫型起病方式為主（63.8%），而LOP以震顫起病為主，平均病程為（8.04±6.03）年，最長的28年，提示EOPD病程進(jìn)展相對緩慢，與國內(nèi)外相關(guān)研究相似[7]。除中腦多巴胺能系統(tǒng)外，PD的病理改變還涉及5-羥色胺、膽堿能、谷氨酸系統(tǒng)等與運(yùn)動非直接相關(guān)的廣泛區(qū)域。因此PD患者還會出現(xiàn)非運(yùn)動癥狀，便秘、嗅覺下降、快速眼動睡眠行為障礙和抑郁是目前認(rèn)為最重要的4個非運(yùn)動癥狀，幾乎發(fā)生于所有PD患者整個病程中，多數(shù)出現(xiàn)在運(yùn)動癥狀之前即出現(xiàn)，這一階段被稱為運(yùn)動前期[13-15]。但相關(guān)研究中，專門對EOPD患者的非運(yùn)動癥狀特點(diǎn)缺乏關(guān)注。本研究顯示EOPD最常見的非運(yùn)動癥狀為抑郁，其次為便秘、嗅覺下降，且抑郁合并便秘高達(dá)31.1%。不足之處是，本研究只是利用調(diào)查問卷進(jìn)行分析，而嗅覺篩查應(yīng)該建立在Sniffin快速篩查氣味棒等客觀基礎(chǔ)上，故可能有遺漏。此外，本研究發(fā)現(xiàn)PD患者合并性功能障礙高達(dá)27.5%，患者可能因為牽涉?zhèn)€人隱私或其他原因不愿意如實(shí)填寫，估計實(shí)際比例可能高于此數(shù)值。將來對PD患者性功能障礙的診治，有可能會成為非運(yùn)動癥狀中的研究熱點(diǎn)之一。

表1 本組EOPD患者人口統(tǒng)計學(xué)特征

[1]Gasser T.Mendelian forms of Parkinson's disease[J].Biochim Biophys Acta,2009,1792:587-596.

[2]Foltynie T,Bmyne C,Barker RA.The heterogeneity of idiopathic Parkinson's disease[J].J Neurol,2002,249:138-145.

[3]Zhang ZX,Roman GC,Hong Z,et al.Parkinson's disease in China:prewalence in Beijing,xian and Shanghai[J].Lancet,2005,365:595-597.

[4]韓艷,張曉紅,陳彤,等.帕金森病診治現(xiàn)狀調(diào)查[J].中華保健醫(yī)學(xué)雜志,2008:10:18-20.

[5]陳生弟,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南(第三版)[J].中華神經(jīng)科雜志,2014,47:428-433.

[6]陳生弟,中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會帕金森病及運(yùn)動障礙學(xué)組.中國帕金森病治療指南(第二版)[J].中華神經(jīng)科雜志,2009,42:352-355.

[7]Graham JM,Sagar HJ.A data-driven approach to the study of heterogeneity in idiopathic Parkinson's disease:identification of three distinct subtypes[J].Mov Disord,1999,14:10-20.

[8]Guo YJ,Liao YC,Lin CH,et al.Initial medication in patients of newly diagnosed Parkinson's disease in Taiwan [J].PLoS ONE,2014,9:e107465.

[9]Swarztrauber K,Koudelka C,Brodsky MA.Initial pharmacotherapy in a population of veterans with Parkinson disease[J].Neurology,2006,66:1425-1426.

[10]Huse DM,Castelli-Haley J,Orsini LS,et al.Patterns of initial pharmacotherapy for Parkinson's disease in the United States[J].J Geriatr Psychiatry Neurol,2006,19:91-97.

[11]López-Sendón JL,Mena MA,de Yébenes JG.Drug-induced parkinsonism in the elderly:incidence,management and prevention[J].Drugs Aging,2012,29:105-118.

[12]Ferreira JJ,Katzenschlager R,Bloem BR,et al.Bloem.Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease[J].Eur J Neurol,2013,20:5-15

[13]Braak H,Del Tredici K,Rüb U,et a1.Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson's disease[J].Neurobiol Aging,2003,24:197-211.

[14]Visser M,van Rooden SM,Verbaan D,et al.A comprehensive model of Health-related quality of life in Parkinson's disease[J].J Neurol,2008,255:1580-1587.

[15]Kaye J,Gage H,Kimber A,et al.Excess burden of constipation in Parkinson's disease:a pilot study[J].Mov Disord,2006,21:1270-1273.