1例神經(jīng)病理性疼痛的臨床分析并藥學(xué)監(jiān)護(hù)

薛鴻林，林潤(rùn)華，林雪玉

（中國(guó)人民解放軍第175醫(yī)院·廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建 漳州 363000）

1例神經(jīng)病理性疼痛的臨床分析并藥學(xué)監(jiān)護(hù)

薛鴻林，林潤(rùn)華，林雪玉

（中國(guó)人民解放軍第175醫(yī)院·廈門大學(xué)附屬東南醫(yī)院，福建 漳州 363000）

目的 探討神經(jīng)病理性疼痛的病因、診斷、治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)。方法 分析1例多因素導(dǎo)致神經(jīng)病理性疼痛的病因、診斷、治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)經(jīng)過(guò)，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)病因、治療藥物選擇及藥學(xué)監(jiān)護(hù)內(nèi)容進(jìn)行分析。結(jié)果 該患者雙下肢疼痛明確診斷為神經(jīng)病理性疼痛，且以糖尿病周圍神經(jīng)病變類型為主，可能伴有化學(xué)治療所致多發(fā)性神經(jīng)病變類型，給予加巴噴丁為基礎(chǔ)的聯(lián)合止痛治療，取得了較好的止痛療效。結(jié)論 神經(jīng)病理性疼痛診斷較復(fù)雜，重點(diǎn)在于明確病因，給予對(duì)因治療和選用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較充足的止痛藥對(duì)癥治療。

神經(jīng)病理性疼痛；病因；診斷；治療；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

神經(jīng)病理性疼痛系指由周圍和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性和（或）繼發(fā)性損害、功能障礙或短暫性紊亂引起的疼痛[1]?；瘜W(xué)治療（簡(jiǎn)稱化療）所致多發(fā)性神經(jīng)病變和痛性糖尿病神經(jīng)病變均屬于周圍性神經(jīng)病理性疼痛。16%的糖尿病患者存在痛性糖尿病神經(jīng)病變，其中12.5%的患者未能確診，且有39%的患者未合理治療[2]。因此，對(duì)于該類疼痛的診斷和治療，特別是藥物治療應(yīng)引起重視。本研究中通過(guò)全程監(jiān)護(hù)1例伴發(fā)神經(jīng)病理性疼痛藥物治療的患者，并結(jié)合相關(guān)指南和文獻(xiàn)，分析探討神經(jīng)病理性疼痛的病因、診斷、治療及藥學(xué)監(jiān)護(hù)?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，男，49歲，已婚，因“確診直腸癌肝轉(zhuǎn)移9月余，化療7周期”曾于2013年 2月 24日入院。3月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)消瘦。5月17日因既往糖尿病入院治療，期間確診直腸癌肝多發(fā)轉(zhuǎn)移。2013年5月24日開始行XELOX方案（奧沙利鉑針200 mg，靜脈滴注，第1天；口服卡培他濱片1.5 g，每日2次，第1至14天；21 d為1個(gè)周期）化療。8月8日行第4周期化療后訴雙手、雙下肢踝關(guān)節(jié)出現(xiàn)麻木、疼痛，溫水浸泡后可稍緩解，遇冷加重，影響夜間睡眠，疼痛強(qiáng)度（NRS）評(píng)分5分，考慮為奧沙利鉑致Ⅳ度神經(jīng)毒性反應(yīng)，予甲鈷胺注射液、維生素B6注射液對(duì)癥治療未見明顯改善，予布洛芬緩釋膠囊止痛效果不佳，改成鹽酸曲馬多緩釋片后明顯好轉(zhuǎn)但易復(fù)發(fā)。于9月2日和10月15日改行伊立替康聯(lián)合卡培他濱方案（伊立替康300 mg，靜脈滴注，第1天；口服卡培他濱1.5 g，每日2次，第1至14天；21 d為1個(gè)周期）化療2個(gè)周期。期間雙下肢疼痛仍較重，經(jīng)口服鹽酸曲馬多緩釋片0.2 g、每12 h 1次，甲鈷胺注射液500 μg靜脈滴注、每日1次治療后略有改善。考慮伴發(fā)卡培他濱致手足綜合征，11月21日再次改為伊立替康聯(lián)合替吉奧方案1個(gè)周期?；熼g歇期因雙下肢及雙足疼痛、雙手指麻木癥狀加重且累及右膝關(guān)節(jié)，疼痛呈持續(xù)游走性、刀割樣。12月17日我院疼痛科就診，給予口服鹽酸羥考酮緩釋片(40 mg，每12 h 1次)、馬來(lái)酸氟吡汀膠囊(0.1 g，每日3次)、尼美舒利分散片(0.2 g，每日2次)以及甲鈷胺注射液(500 μg靜脈滴注，每日1次)治療后疼痛明顯緩解出院。出院后自行停止化療2月余，期間雙下肢和右膝關(guān)節(jié)疼痛反復(fù)發(fā)作，影響夜間睡眠，間斷服用曲馬多緩釋片，疼痛僅稍微緩解。今為進(jìn)一步診治入院。

既往史：10余年前在外院診斷為2型糖尿病，口服二甲雙胍片(0.5 g，每日2次)和另1種降糖藥（具體不詳），療程各約1周，血糖控制較差，后改成口服瑞格列奈片(2 mg，每日2 g，每日2次)后血糖下降至正常，但因未規(guī)律服用和監(jiān)測(cè)，血糖控制不佳。

體格檢查：雙手、雙足未見腫脹、紅斑、脫屑、潰瘍、水泡。脊柱生理彎曲正常，各個(gè)椎體叩擊痛、各椎旁壓痛、直腿抬高試驗(yàn)均為陰性，“4”字試驗(yàn)可疑。

輔助檢查：2013年8月30日腹部CT示直腸占位性病變，考慮直腸癌伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。12月17日行腰椎CT示L5～S1椎間盤輕度脫出，腰椎骨質(zhì)增生；行雙下肢肌電圖示雙腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度未引出電位，雙下肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度未見異常。2014年3月3日行骨ECT掃描未見異常。

初步診斷：直腸癌Ⅳ期；肝多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤；2型糖尿病。

治療經(jīng)過(guò)：入院時(shí)訴雙下肢及雙足感覺遲鈍、疼痛明顯，呈脹痛樣，以夜間疼痛明顯，影響睡眠，站立時(shí)雙足底感覺異常，疼痛時(shí)用雙手按摩可減輕。查隨機(jī)血糖示血糖11.69 mmol/L，糖化血紅蛋白10.3%?？紤]可能伴有卡培他濱化療致手足綜合征，給予鹽酸曲馬多緩釋片(0.2 g口服，每12 h 1次)、甲鈷胺片(0.5 mg，口服，每日9次)。治療3 d后訴疼痛輕微緩解，但夜間疼痛仍明顯，影響睡眠。藥師建議加用大劑量維生素B6（300 mg/d）、維生素E、塞來(lái)昔布聯(lián)合治療，醫(yī)師未采納。于2014年2月27日改行雷替曲塞聯(lián)合伊立替康方案化療，化療后患者疼痛仍明顯，期間藥師分析患者可能伴有糖尿病周圍神經(jīng)病變，建議加用α-硫辛酸和加巴噴丁膠囊治療，與醫(yī)師溝通后未得到采納。3月2日經(jīng)疼痛科會(huì)診后給予改成氟比洛芬酯注射液(50 mg靜脈滴注，早晨臨時(shí)給藥1次)和加巴噴丁膠囊(0.3 g，夜間口服)治療1次后，訴夜間雙下肢疼痛明顯好轉(zhuǎn)，轉(zhuǎn)為輕度搏動(dòng)性脹痛，以雙足內(nèi)側(cè)為主，能安穩(wěn)入睡，NRS評(píng)分1分。在化療結(jié)束和疼痛得到控制后出院。

2 分析

2.1 相關(guān)病因分析

與化療相關(guān)的多發(fā)性神經(jīng)病變：患者行XELOX方案化療4個(gè)周期后最初出現(xiàn)神經(jīng)痛，當(dāng)時(shí)奧沙利鉑的累積劑量為485 mg/m2，當(dāng)累積劑量大于200 mg/m2就容易誘發(fā)神經(jīng)毒性[3]。而當(dāng)時(shí)患者疼痛表現(xiàn)為四肢麻痛，遇冷加重，保溫后緩解，這些特點(diǎn)均與奧沙利鉑致神經(jīng)毒性相關(guān)，故當(dāng)時(shí)的疼痛應(yīng)考慮奧沙利鉑引起。但奧沙利鉑致神經(jīng)毒性停藥后一般會(huì)逐漸恢復(fù)，其中位恢復(fù)期為15周[4]。結(jié)合患者的目前疼痛性質(zhì)也已發(fā)生改變（如不再受冷熱影響且疼痛未見緩解），考慮到患者使用奧沙利鉑累積劑量較小，且停藥時(shí)間較長(zhǎng)（末次給藥至今已5月余），停藥后神經(jīng)疼痛未見緩解，故認(rèn)為患者疼痛與奧沙利鉑致神經(jīng)毒性相關(guān)性小。但由于僅40%患者停用奧沙利鉑 6～8個(gè)月神經(jīng)毒性能完全恢復(fù)[4]，故藥師分析尚不能完全排除。卡培他濱可引起常見的手足綜合征，最初出現(xiàn)的峰值時(shí)間是第2個(gè)治療周期，且停藥后癥狀會(huì)逐漸緩解[5]。其臨床表現(xiàn)起初為輕微的皮膚改變或皮炎伴感覺異常（如麻木感、針刺感、燒灼感），但不影響日常生活，隨后出現(xiàn)皮膚改變伴疼痛，輕度影響日常生活，最后出現(xiàn)潰瘍性皮炎或皮膚改變伴劇烈疼痛，嚴(yán)重影響日常生活，且有明顯組織破壞（如脫屑、水泡、出血、水腫）[6]。該患者已行卡培他濱化療6個(gè)周期，但一直未出現(xiàn)皮膚相關(guān)改變，且已停用卡培他濱4月余，而疼痛癥狀未減輕反而加重。故藥師認(rèn)為患者疼痛與卡培他濱致手足綜合征相關(guān)性較小，但考慮卡培他濱導(dǎo)致的累積神經(jīng)毒性存在時(shí)間較長(zhǎng)，故也不能完全排除。可見，該患者疼痛可能與化療所致多發(fā)性神經(jīng)病變引起的神經(jīng)病理性疼痛相關(guān)。

糖尿病神經(jīng)病變：該患者糖尿病病史10余年且長(zhǎng)期血糖控制不佳，而長(zhǎng)期高血糖將導(dǎo)致一系列代謝紊亂，干擾神經(jīng)組織的能量代謝，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生變化，導(dǎo)致神經(jīng)病變[7]?；?型糖尿病10年者發(fā)生周圍神經(jīng)病變的發(fā)病概率達(dá)60%[8]。另外，患者目前表現(xiàn)為雙下肢、雙足對(duì)稱性麻木、疼痛，且有壓力覺異常，這些均與指南中關(guān)于糖尿病神經(jīng)病變的診斷相符[9]。而患者最初表現(xiàn)為雙足對(duì)稱性疼痛，然后向上發(fā)展至雙下肢，且以夜間加重為特點(diǎn)，并嚴(yán)重影響睡眠，這些特點(diǎn)也與痛性糖尿病神經(jīng)病變的臨床表現(xiàn)相吻合[10]。但指南同時(shí)指出，對(duì)于糖尿病神經(jīng)病變的診斷，尚需排除化療藥物引起的神經(jīng)毒性反應(yīng)。目前患者雖暫?；?月余，但殘存的細(xì)胞毒性反應(yīng)仍不能完全排除，故目前患者疼痛與糖尿病神經(jīng)病變致神經(jīng)病理性疼痛明顯相關(guān)，但不能確診。

止痛藥物的療效：整個(gè)止痛治療過(guò)程中，甲鈷胺注射液、維生素B6注射液、布洛芬緩釋膠囊等單藥的療效較差，曲馬多緩釋片雖有一定的療效，但未能完全控制，給予鹽酸羥考酮緩釋片、馬來(lái)酸氟吡汀膠囊、尼美舒利分散片以及甲鈷胺注射液聯(lián)合治療后疼痛可控制，但夜間疼痛易復(fù)發(fā)，最后改成加巴噴丁膠囊聯(lián)合氟比洛芬酯治療后夜間疼痛明顯減輕。說(shuō)明單純的營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)或非甾體類藥物止痛治療對(duì)該患者無(wú)效，弱阿片類和強(qiáng)阿片類止痛藥僅有一定效果，因氟比洛芬酯僅于早晨給藥1次，考慮其半衰期僅5.8 h，夜間鎮(zhèn)痛作用微弱，分析認(rèn)為抗癲癇類藥物對(duì)患者鎮(zhèn)痛效果明顯。上述藥物的止痛療效差別與《神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識(shí)》推薦的治療藥物證據(jù)級(jí)別相符合，如推薦加巴噴丁作為痛性多發(fā)性周圍神經(jīng)病變的一線治療藥物，而曲馬多及阿片類僅作為二線治療藥物，尚未推薦甲鈷胺注射液、維生素B6注射液、非甾體類鎮(zhèn)痛藥止痛治療[11]。故根據(jù)患者所選用的止痛藥物和疼痛控制的相關(guān)性，也可明確診斷為患者伴發(fā)神經(jīng)病理性疼痛。

其他：根據(jù)患者CT及骨ECT檢查結(jié)果，目前暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤較大壓迫組織或神經(jīng)，以及出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移情況，故目前可排除因腫瘤壓迫或神經(jīng)浸潤(rùn)引起的神經(jīng)病理性疼痛。根據(jù)患者腰椎CT檢查提示L5～S1椎間盤輕度突出，以及直腿抬高試驗(yàn)等體格檢查陰性結(jié)果，目前也可排除因腰椎間盤突出所致。可見，該患者雙下肢疼痛可明確診斷為神經(jīng)病理性疼痛，且以糖尿病周圍神經(jīng)病變類型為主，可能伴有化療所致多發(fā)性神經(jīng)病變類型。

2.2 藥物治療建議及用藥教育

化療所致多發(fā)性神經(jīng)病變：對(duì)于奧沙利鉑所致神經(jīng)毒性，如果Ⅲ度以上，NCCN治療指南建議停藥；另外，可考慮選用還原型谷胱甘肽、單唾液四己糖神經(jīng)節(jié)苷酯等循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較充足的藥物治療[12]。對(duì)于卡培他濱所致手足綜合征，如果屬2度或3度反應(yīng)，應(yīng)首選中斷卡培他濱治療，如果既往出現(xiàn)過(guò)3度及以上反應(yīng)者，再次使用卡培他濱應(yīng)降低劑量，同時(shí)可考慮給予維生素B6、維生素E、止汗劑、塞來(lái)昔布等對(duì)癥治療[13]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變：以痛性糖尿病神經(jīng)病變?yōu)橹?，根?jù)美國(guó)《痛性糖尿病神經(jīng)病變的治療指南》[2]，按下列建議選擇止痛藥物治療。對(duì)于抗驚厥類藥物，建議首選普瑞巴林（A級(jí)證據(jù)），次選加巴噴丁（B級(jí)證據(jù)），最后選托吡酯（U級(jí)證據(jù)），不推薦奧卡西平、拉莫三嗪、拉科酰胺（均為B級(jí)證據(jù)）。丙戊酸鈉（B級(jí)證據(jù)）雖有效，但因具有潛在的增加體重和惡化血糖控制的不良反應(yīng)，應(yīng)慎用。對(duì)于抗抑郁類藥，建議首選阿米替林、文拉法辛和度洛西汀（均為 B級(jí)證據(jù)），文拉法辛聯(lián)合加巴噴丁可能取得更好的療效（C級(jí)證據(jù)）；次選地昔帕明、丙米嗪、氟西汀（均為U級(jí)證據(jù)）。對(duì)于阿片類藥物，建議選用右美沙芬、硫酸嗎啡、曲馬多和氧可酮（均為B級(jí)證據(jù)）。其他治療藥物的選擇，可考慮首選辣椒辣素和硝酸異山梨酯噴霧劑（均為B級(jí)證據(jù)），次選利多卡因貼片（C級(jí)證據(jù)），最后選用維生素和α-硫辛酸（均為U級(jí)證據(jù)）；不推薦選用可樂(lè)定、己酮可可堿和美西律（均為B級(jí)證據(jù)）。

用藥教育：神經(jīng)病變性疼痛是由多病因引起，如化療和糖尿病等，關(guān)鍵在于治療原發(fā)病。因此，暫停或更換可疑藥物及控制血糖是關(guān)鍵，應(yīng)按時(shí)長(zhǎng)期服用降糖藥并監(jiān)測(cè)血糖，控制血糖在正常范圍內(nèi)。止痛藥的使用應(yīng)保持按時(shí)服用，而不能按需服用，以保證止痛的連續(xù)性，保持止痛藥的鎮(zhèn)痛療效。

3 結(jié)語(yǔ)

神經(jīng)病理性疼痛的診斷較復(fù)雜，主要通過(guò)患者的相關(guān)危險(xiǎn)因素、癥狀、體征、輔助檢查，以及通過(guò)鑒別診斷、診斷性治療等方法來(lái)確診。導(dǎo)致雙下肢疼痛的病因呈動(dòng)態(tài)變化，若采用靜態(tài)思維處理問(wèn)題，往往達(dá)不到治療效果，反而貽誤病情，增加患者痛苦。對(duì)于多病因可能導(dǎo)致的神經(jīng)病理性疼痛，藥師應(yīng)結(jié)合指南，及時(shí)建議醫(yī)師選用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較充足的藥物并采用聯(lián)合方案治療，發(fā)揮藥師在治療團(tuán)隊(duì)中的作用，使患者獲得良好的服務(wù)，減輕疼痛。

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薛鴻林(1982-)，男，大學(xué)本科，主管藥師，研究方向?yàn)榭鼓[瘤藥物專業(yè)臨床藥學(xué)，（電子信箱）asctx472＠126.com。

2014-09-10)

R969.3；R952

A

1006-4931(2015)13-0059-02