兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征生物學(xué)標(biāo)記物診斷進(jìn)展

曾國輝 朱瑾

●綜 述

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征生物學(xué)標(biāo)記物診斷進(jìn)展

曾國輝 朱瑾

兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）1976年由美國神經(jīng)精神科學(xué)教授Christian Guilleminault首次描述[1]；該病是一種常見的兒童睡眠呼吸紊亂性疾病，以睡眠時出現(xiàn)反復(fù)上氣道的部分或完全阻塞為主要致病特征，絕大多數(shù)是由于腺樣體、扁桃體過度增殖加之上呼吸道軟組織塌陷，使得睡眠呼吸做功增加，夜間血氧飽和度下降，睡眠呈現(xiàn)片段化，從而引起患兒記憶力、認(rèn)知能力、注意力、控制力下降，頜面發(fā)育畸形及生長發(fā)育障礙等一系列病理變化。因兒童OSAHS復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制、病因的多重性及臨床表現(xiàn)多樣性[2]，故睡眠呼吸監(jiān)測作為本病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”尚存在爭議，因此，許多研究者力求尋找更為便捷、準(zhǔn)確、客觀、穩(wěn)定的診斷方法。本文現(xiàn)就近年來生物學(xué)標(biāo)記物運(yùn)用于OSAHS診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 血液中的相關(guān)標(biāo)志物

相關(guān)研究證據(jù)表明兒童OSAHS是一種慢性輕度的系統(tǒng)性炎癥疾病[3-4]。有學(xué)者運(yùn)用顆粒增強(qiáng)免疫比濁法測定OSAHS患兒血漿中CRP含量，發(fā)現(xiàn)扁桃體切除術(shù)治療后患兒的血漿CRP含量較術(shù)前明顯減少[5]；同樣，Iannuzzi等[6]通過相同方法行血漿CRP測定，也發(fā)現(xiàn)OSAHS兒童血清高敏CRP含量較正常兒童明顯增高。此外部分研究通過對OSAHS患兒炎性因子的檢測，發(fā)現(xiàn)其與OSAHS病情存在較為明顯的相關(guān)性：Gileles-Hillel等[7]經(jīng)酶聯(lián)免疫法行血漿炎性因子測定，發(fā)現(xiàn)肥胖的OSAHS患兒單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）與IL-6顯著高于正常兒童；而有研究經(jīng)同樣的方法檢測患兒血漿，通過與正常兒童比較，觀察到OSAHS患兒血漿中炎性標(biāo)志物pentraxin-3及TREM-1蛋白含量明顯升高[8]。更有意思的是，Kheirandish-Gozal等[9]經(jīng)酶聯(lián)免疫法還發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒血漿中脂多糖（LPS）含量明顯高于正常兒童，LPS是革蘭陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中的一種成分，當(dāng)細(xì)菌死亡溶解后才釋放出來，也稱內(nèi)毒素。筆者認(rèn)為肥胖及OSAHS患兒的腸壁通透性往往增加，使腸道微生物菌群遷移，引起的輕度菌血癥，從而形成輕度的系統(tǒng)性炎癥。

已有研究表明，OSAHS患兒睡眠缺氧及睡眠結(jié)構(gòu)的改變，可導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)分泌代謝的紊亂[10-11]；Nieminen等[12]通過放射免疫法檢測患兒凌晨的血漿，發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒血漿中胰島素生長因子結(jié)合蛋白（IGFBP-3）含量明顯少于對照組正常兒童，同時在手術(shù)治療后患兒的IGFBP-3含量可恢復(fù)接近于正常兒童水平，報道分析原因是因為手術(shù)解除了夜間睡眠缺氧對患兒的影響，從而引起生長激素分泌逐步恢復(fù)正常的結(jié)果。另有研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒夜間尿量顯著高于正常兒童，故采用放射免疫法行患兒深睡期血漿抗利尿激素水平測定，發(fā)現(xiàn)夜尿增多與夜間的抗利尿激素分泌減少有關(guān)[13]。李健等[14]采用酶聯(lián)免疫法，通過對OSAHS患兒血管活性物質(zhì)分析，發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒血漿中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）和TNF-α水平均明顯高于正常兒童，這可能是人體處于缺氧狀態(tài)時，低氧誘導(dǎo)因子表達(dá)上調(diào)的緣故。此外，臨床常發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒存在食欲的改變，有研究經(jīng)酶聯(lián)免疫法發(fā)現(xiàn)血清食欲素A含量與OSAHS的臨床嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，并認(rèn)為這有助于OSAHS患兒的早期診斷[15]。

除此之外，研究者通過對105例門診OSAHS患兒的血小板形態(tài)觀察，發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒的血小板體積較正常明顯增大，認(rèn)為OSAHS患兒睡眠時反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥，容易導(dǎo)致血小板形態(tài)的改變[16]。

2 體液及尿液的標(biāo)記物

兒童OSAHS引起的慢性缺氧狀態(tài)可以激活機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)，特別是下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA），從而導(dǎo)致患兒唾液中皮質(zhì)醇分泌發(fā)生明顯改變，因此部分研究者認(rèn)為OSAHS患兒唾液中皮質(zhì)醇的測定可作為對兒童OSAHS診斷有用而無創(chuàng)的手段。Patacchioli等[17]通過酶聯(lián)免疫法，發(fā)現(xiàn)在清晨及夜間OSAHS患兒唾液皮質(zhì)醇較正常兒童明顯升高，特別是清晨的唾液皮質(zhì)醇可以作為中、重度OSAHS患兒病情嚴(yán)重程度的指標(biāo)，這可能與清晨及夜間HPA較為活躍，同時OSAHS患兒睡眠缺氧及頻繁的覺醒進(jìn)一步刺激機(jī)體HPA系統(tǒng)有關(guān)。然而，另有學(xué)者卻持相反的觀點：Park等[18]通過相同方法檢測患兒唾液樣本，卻發(fā)現(xiàn)患兒清晨皮質(zhì)醇及清晨與夜間皮質(zhì)醇比值較正常兒童明顯減少或降低，而且清晨與夜間皮質(zhì)醇比值與病情嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)；同樣，Jeong等[19]采用上述方法測定OSAHS患兒扁桃體切除術(shù)治療前、后的清晨唾液皮質(zhì)醇含量，發(fā)現(xiàn)術(shù)前的皮質(zhì)醇含量明顯下降，而術(shù)后則明顯升高，且清晨唾液皮質(zhì)醇含量與OSAHS病情程度呈負(fù)相關(guān)。因此，關(guān)于唾液皮質(zhì)醇與兒童OSAHS的關(guān)系值得進(jìn)一步深入研究。

有學(xué)者通過收集患兒凌晨的尿液，進(jìn)行飛行時間質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒尿中尿皮素（UCN）含量明顯升高，分析認(rèn)為由于間歇性缺氧常伴隨著交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，使OSAHS患兒尿液成分發(fā)生改變，從而引發(fā)UCN的釋放和表達(dá)。因此，認(rèn)為尿液UCN檢測有望成為一種新的兒童OSAHS診斷方法[20]；Varlami等[21]通過比濁法發(fā)現(xiàn)中、重度OSAHS患兒凌晨尿中的蛋白肌酐比值明顯高于對照組，認(rèn)為這可能是由于患兒的缺氧引起腎小球內(nèi)皮細(xì)胞受損或腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)引起血壓升高所致。此外，有學(xué)者將0.005%的丁基羥基甲苯加入OSAHS患兒樣品尿液，并于-80℃儲存，通過酶聯(lián)免疫法測定，發(fā)現(xiàn)樣本尿液中的異前列腺素與呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）存在正相關(guān)，且隨著OSAHS的程度情況加重，尿中的異前列腺素呈現(xiàn)逐漸升高[22]。同樣，Chaidas等[23]用酶聯(lián)免疫法測定樣本尿液（加入HCl并冷藏于-70℃），還發(fā)現(xiàn)晨尿中去甲腎上腺素明顯升高，考慮這是由于OSAHS患兒自主神經(jīng)活動不平衡的結(jié)果。

3 呼出氣的標(biāo)記物

OSAHS患兒由于缺氧往往引起上氣道組織炎性損傷[24]。近年，有學(xué)者通過收集OSAHS患兒的呼出氣體，并測定其中的炎性因子表達(dá)來作為兒童OSAHS的診斷參考依據(jù)。Goldbart等[25]通過面罩收集大約15～20min研究兒童的呼出氣體，運(yùn)用酶聯(lián)免疫分析法測定冷凍的氣體，發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒組中白三烯類含量較對照組高，且白三烯類含量與AHI呈正相關(guān)，因而認(rèn)為測定呼出氣中白三烯含量可以作為兒童OSAHS較好的診斷指標(biāo)；同時，Vlasic等[26]通過EcoScreen冷凝器收集大約15～20min研究兒童的呼出氣冷凝物，經(jīng)免疫比濁法測定顯示OSAHS組中呼出氣的尿酸鹽結(jié)晶物的含量明顯高于對照組，筆者分析這可能與上氣道的氧化應(yīng)激作用有關(guān)。

4 展望

隨著對兒童OSAHS危害性認(rèn)識的不斷深入，其診斷也越來越受到廣泛的重視，特別是現(xiàn)有檢查診斷手段尚存在一定的缺陷，目前使用最多的夜間多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，也常常由于兒童的不配合、電極接觸不良或脫落以及監(jiān)測環(huán)境不符合統(tǒng)一要求等原因，而影響診斷結(jié)果；影像診斷技術(shù)雖然能通過3D靜態(tài)、動態(tài)影像結(jié)合，較準(zhǔn)確地判定兒童上氣道的阻塞及低通氣情況，但在模擬兒童自然睡眠狀態(tài)等方面還存在問題。因此需要尋找一種簡單的、非睡眠狀態(tài)下可進(jìn)行的、甚至無創(chuàng)的診斷手段顯得尤為迫切。尋找兒童OSAHS生物學(xué)診斷標(biāo)記物，是一項十分有意義的探索。雖然以上研究已有一些有意義的發(fā)現(xiàn)，但還是存在樣本量較小、指標(biāo)的靈敏度及特異度尚有待進(jìn)一步驗證以及單項生物學(xué)指標(biāo)難以體現(xiàn)兒童OSAHS系列病理變化等問題。因此，目前該方面研究總體尚處于初級階段，運(yùn)用生物標(biāo)記物診斷兒童OSAHS仍有著極為廣闊的研究及應(yīng)用前景。

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（本文編輯：沈昱平）

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本刊編輯部

2015-01-21）

省級公益性技術(shù)應(yīng)用研究計劃項目（2012C33036）

310053 杭州，浙江中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（曾國輝）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬杭州第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（朱瑾）

朱瑾,E-mail：zhujin2698@163.com