卒中及短暫性腦缺血發(fā)作二級預防指南（第六部分）

鄭天衡，黃海俠，張曉林，宋彥彥，肖晶晶，吳卓麗，黃東雅，王少石

（*：并列第一作者）

（接上期）

腦靜脈竇血栓形成

腦靜脈竇血栓形成（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）的診斷和治療指南已經(jīng)出版。

估計CVST的年發(fā)病率是3/1 000 000～4/1 000 000。雖然CVST占所有卒中的比例不到1%，但診斷此病非常重要，因為其治療不同于動脈卒中。盡管目前僅有2項對照研究，但早期抗凝治療仍被認為可以用于CVST的治療和早期二級預防。

一項試驗對調整劑量的普通肝素（部分凝血活酶時間≥2倍對照組）與安慰劑進行比較。由于肝素療效顯著優(yōu)于安慰劑（P＜0.01），在納入20例患者后該研究就提前終止。隨機分配到肝素組10例患者中8例完全恢復，其余2例遺留輕度神經(jīng)功能缺損。安慰劑僅1例完全恢復，3例死亡。該研究組還報道了一項回顧性研究，43例伴有CVST的顱內出血患者中，27例接受調整劑量的肝素治療，肝素治療組死亡率顯著低于非抗凝治療組。

另一項小樣本（n=59）CVST的隨機研究對那曲肝素（每千克體重90抗凝血因子Ⅹa單位，2次/日）與安慰劑的療效進行比較。3個月后隨訪，抗凝組和安慰劑組分別有13%和2l%的患者轉歸不良［相對危險度（relative risk reduction，RRR）38%，無顯著性差異］，并且分別有2例和4例患者死亡。合并顱內出血患者也被納入研究，此外，兩組均無新發(fā)的癥狀性顱內出血。

對這兩項試驗進行的Cochrane薈萃分析結果顯示，抗凝治療相關性死亡的合并相對危險度為0.33［95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）0.08～1.21］，死亡或生活依賴的合并相對危險度為0.46（95%CI 0.16～1.31）。兩項研究均未觀察到有新發(fā)的癥狀性顱內出血。1例抗凝治療后，出現(xiàn)嚴重胃腸道出血。對照組2例患者（安慰劑組）診斷可能合并肺栓塞（1例為致死性）。根據(jù)這兩項研究，推薦在CVST急性期給予肝素或低分子肝素抗凝治療，而不管是否發(fā)生出血轉化。

盡管大多數(shù)CVST患者接受抗凝治療后可恢復，但仍有9%～13%的患者轉歸不良，這可能與血管不完全再通或持續(xù)性血栓形成有關。已有許多關于CVST侵入性血管內治療的描述，包括直接經(jīng)導管藥物溶栓和機械取栓，或機械取栓同時溶栓治療。但這些治療方法的證據(jù)僅來自于一些小樣本研究報道，并未得到任何隨機對照研究或大樣本研究支持。但對于一些難治性患者，如給予抗凝或其他標準治療后仍出現(xiàn)臨床惡化，或顱內高壓持續(xù)進展，則可考慮采用這些治療方法。

尚無隨機對照研究來指導抗凝治療的持續(xù)時間，有報道對于初發(fā)事件，治療持續(xù)時間為3～12個月。與存在短暫性（可逆性）危險因素如口服避孕藥的患者相比，存在遺傳性血栓形成傾向的患者需要更長的抗凝治療時間。一項大型隊列研究顯示，CVST的年復發(fā)風險為1.5%，盡管研究中大多數(shù)患者接受抗凝治療超過3個月，但在這項觀察性研究中并未觀察到抗凝治療的影響。由于缺乏CVST抗凝治療持續(xù)時間的研究，遵循顱外深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）的現(xiàn)行指南是合理的，包括伴有短暫性危險因素的首次DVT患者需抗凝治療3個月，原因不明的首次DVT患者需抗凝治療至少3個月，再次原因不明的DVT復發(fā)患者需長期抗凝治療。盡管沒有資料支持，但在華法林抗凝結束后，通常給予長期抗血小板治療。

腦靜脈竇血栓形成推薦意見

1.抗凝治療適用于急性CVST患者，甚至可用于經(jīng)過選擇的伴有顱內出血的患者（Ⅱa類推薦；B級證據(jù)）（建議修改）。

2.CVST患者如沒有明確的血栓形成傾向，給予至少3個月的抗凝治療是合理的，隨后予抗血小板治療（Ⅱa類推薦；C級證據(jù)）。有明確血栓形成傾向的治療仍有爭議。

妊娠期卒中風險

卒中可發(fā)生在妊娠期、產(chǎn)褥期和產(chǎn)后。妊娠相關的動脈缺血性卒中的發(fā)病率為每10萬次分娩4～26次，分娩前后3 d的風險最大。資料顯示，既往有過缺血性卒中的女性，將來妊娠過程中卒中再發(fā)的可能性極小。卒中再發(fā)風險的增加是在產(chǎn)后期間，而并非在9個月的妊娠期內，與首次卒中的風險一致。既往有動脈缺血性卒中患者，其妊娠期間卒中再發(fā)的絕對風險取決于臨床情況，但病例系列研究顯示總體發(fā)生率為1/143或0.7%（95%CI 0.04%～4.4%）。該系列研究中40%的女性在妊娠前3個月并未接受預防性治療。這些資料表明，妊娠期間卒中再發(fā)的風險一般較低（＜1%），與沒有血管危險因素的青年人群年卒中再發(fā)風險類似。伴有血管危險因素或有明確卒中病因的女性，包括易栓癥，其卒中再發(fā)風險增加。

妊娠期抗栓治療

在既往有短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）或卒中史的女性中，妊娠還會使抗栓治療的選擇變得復雜化。因為臨床醫(yī)師必須權衡母親卒中再發(fā)風險及抗栓治療對胎兒和母體的不利影響。

對于妊娠期的卒中預防，治療推薦基于以下兩種情況：①存在高危狀況，妊娠期外需要抗凝治療；②風險較低時，妊娠期外推薦給予抗血小板治療。對第一種狀況的全面綜述超出了本指南的范圍。但可以參考美國胸內科醫(yī)師協(xié)會編寫組最近的詳細討論。有機械心臟瓣膜的妊娠女性是抗凝治療的最強指征和最佳選擇。對裝有機械心臟瓣膜的女性行卒中二級預防是個復雜問題，對于母體和胎兒均沒有完全安全的選用方法，因此，全面討論患者的風險和獲益及個體化推薦尤為重要。當需要抗凝治療來預防再次卒中相關的其他高危因素（如心房顫動）時，妊娠期外的處理類似于機械心臟瓣膜。妊娠期抗凝治療的推薦則依據(jù)美國胸內科醫(yī)師協(xié)會指南。

妊娠期外的高危狀況需要抗凝治療

考慮到妊娠期間的抗凝治療會有潛在風險，包括胎兒畸形、預防血栓形成的有效性、對母體的影響，以及妊娠期間的藥效學變化。維生素K拮抗藥透過胎盤，妊娠6周至妊娠前3個月，是胚胎病發(fā)生風險最高的時期。在裝有機械心臟瓣膜的女性中使用肝素或低分子肝素后，其瓣膜血栓和母體栓塞的發(fā)生率比使用維生素K拮抗藥高?？煽紤]抗凝治療加阿司匹林75～100 mg用于伴有血栓形成高危風險的機械瓣膜女性，與普通肝素相比，低分子肝素更具優(yōu)勢，在使用中發(fā)生肝素誘導的血小板減少癥和骨質疏松癥的風險較低。由于在妊娠女性中觀察到低分子肝素藥代動力學的變化，因此，劑量應該根據(jù)體重變化進行調整，并隨時密切監(jiān)測抗Ⅹa因子水平。

妊娠期外的低危狀況需要抗血小板治療

妊娠期外的低危狀況推薦抗血小板聚集治療，然而妊娠前3個月前后的治療是有區(qū)別的。已有足夠的證據(jù)顯示，在妊娠前3個月給予小劑量阿司匹林（50～150 mg/d）是安全的。一項大樣本隨機對照試驗觀察妊娠3個月后給予60 mg阿司匹林預防先兆子癇，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)后血流灌注略有增加（4% vs 3.2%），但是這種差異并未影響產(chǎn)后出血或硬膜外麻醉風險的發(fā)生或程度。小劑量阿司匹林對胎兒和新生兒是安全的，沒有證據(jù)表明其能增加出血的可能性及先天畸形的風險，對兒童早期發(fā)育也無不利影響。最近的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，使用抗血小板藥物預防先兆子癇及其并發(fā)癥，可減少并發(fā)癥和妊娠不良反應結局，如早產(chǎn)、低體重兒、足月過小兒，以及胎兒和新生兒死亡率。

在妊娠前3個月使用阿司匹林的安全性資料更加有限。因為阿司匹林可透過胎盤，在妊娠前3個月器官發(fā)育過程中使用阿司匹林可能會增加出生缺陷的風險。目前的病例對照研究結果是不一致的，一些研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠前3個月服用阿司匹林會導致腹裂和無眼/小眼畸形。目前阿司匹林是美國食品和藥品管理局確定的D類藥物，這表明“有正面證據(jù)顯示該藥有導致人類胎兒畸形的風險……但其潛在的獲益使該藥在妊娠女性中的使用仍得到保證”。目前尚無研究在妊娠期其他能替代抗血小板藥物的方法。

雖然肝素不能透過胎盤，因此不會有致畸胎或出血的風險，然而，其在治療方案中的風險/獲益比并不像抗血小板治療所顯示的那樣清楚。除了心源性栓塞卒中外，肝素預防再次卒中的有效性仍無研究。

鑒于有關妊娠前3個月非心源性卒中二級預防的風險/獲益比的證據(jù)極度缺乏，因此，美國神經(jīng)科學會卒中和血管神經(jīng)病學分會的成員們在此問題上未取得一致意見也并不奇怪。40%的建議是阿司匹林81 mg，25%的建議不予以治療，10%的建議用肝素或低分子肝素，其余為其他選擇。由于調查的局限性，受訪者未能考慮到臨床的具體情況，包括風險因素的存在、既往卒中的機制或母體對風險的態(tài)度。

基于這些原因，在妊娠前3個月使用小劑量阿司匹林，肝素或低分子肝素，或不予治療均可以，取決于臨床的具體情況和母體對風險的態(tài)度。

產(chǎn)后哺乳期抗栓治療

現(xiàn)有證據(jù)表明，母親哺乳期給予抗栓治療是安全的，不會因母乳喂養(yǎng)導致嬰兒的風險。華法林在北美對于大多數(shù)患者來說為口服抗凝處方藥，屬極性非親脂性、高度蛋白結合。在服用華法林母親的母乳中，未檢測出華法林的藥物水平，對母乳喂養(yǎng)的嬰兒無誘導的抗凝血作用。對母乳喂養(yǎng)的嬰兒使用維生素K拮抗藥的安全性不明確。普通肝素不能進入母乳，哺乳母親可以安全使用。雖然低分子肝素在母乳中能檢測到，但是乳汁中含量很少，且肝素的口服生物利用度低，不可能對喂養(yǎng)嬰兒有相關的臨床影響。服用阿司匹林的母親的母乳中含有水楊酸和水楊酸代謝物。母親攝入高劑量的阿司匹林，會導致嬰兒代謝性酸中毒，且理論上存在血小板功能障礙及胃腸道出血的風險或瑞氏綜合征。不過，目前尚無報道在哺乳期使用小劑量阿司匹林對嬰兒的不利影響。

妊娠期推薦意見

1.對于高危血栓栓塞狀態(tài)需要抗凝治療的缺血性卒中或TIA妊娠患者，可考慮下述方案：

a.妊娠期間低分子肝素皮下注射，每日2次；劑量調整至：皮下注射后4 h，抗Ⅹa水平達到廠商推薦峰值；

b.妊娠期間劑量調整的普通肝素，皮下注射，12 h一次；保持中位部分凝血酶活化時間（activated partial thromboplastin time，APTT）至少是對照組的2倍或維持抗Ⅹa肝素水平在0.35～0.7 U/ml；

c.先使用普通肝素或低分子肝素直到第13周，隨后使用維生素K拮抗藥直至分娩，再重新使用普通肝素或低分子肝素（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）（建議修改）。

2.對于高危血栓栓塞狀態(tài)接受調整劑量的低分子肝素抗凝治療的缺血性卒中或TIA妊娠患者，若計劃分娩，則引產(chǎn)或剖宮產(chǎn)前停用低分子肝素至少24 h是合理的（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

3.對于在妊娠期外應該接受抗血小板治療的低危患者，應根據(jù)臨床情況在妊娠前3個月選擇普通肝素、低分子肝素治療或不治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

4.對于在妊娠期外應該接受抗血小板治療的低危患者，在妊娠前3個月后采用低劑量阿司匹林（50～150 mg/d）是合理的（Ⅱa類推薦，B級證據(jù)）（建議修改）。

哺乳期女性推薦

1.妊娠期外需接受抗凝治療的高危哺乳期患者，應用華法林、普通肝素或低分子肝素是合理的（Ⅱa類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

2.妊娠期外推薦給予抗血小板治療的低危哺乳期患者，可考慮給予低劑量阿司匹林（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）（新推薦）。

顱內出血后的抗凝管理

臨床醫(yī)師面臨的最困難的問題之一是

腦出血患者的抗凝管理。在美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）自發(fā)性腦出血治療指南中已經(jīng)討論了腦出血急性期的管理，本文將討論腦出血急性期后的管理問題。

有幾個關鍵變量需要注意：包括出血部位、患者年齡、再出血風險和抗栓治療指征。大多數(shù)的研究和病例系列報道集中在因機械心臟瓣膜和心房顫動患者而接受抗凝治療后發(fā)生顱內出血和硬膜下血腫的患者，但發(fā)生蛛網(wǎng)膜下腔出血的案例卻鮮有報道。在所有情況下，必須對再出血風險和缺血性腦血管事件風險之間進行權衡?？傮w而言，關于顱內出血后是否恢復抗栓治療，以及何時開始等問題，目前尚缺乏大樣本、前瞻性、隨機研究來回答這些重要的管理問題。

華法林相關性顱內出血主要發(fā)生在因靜脈血栓、卒中預防、源自于機械心臟瓣膜或心房顫動的系統(tǒng)性動脈栓塞而應用華法林治療的患者。當發(fā)生顱內出血后停止華法林治療，這些患者會因他們潛在的自身相關情況處于靜脈或動脈栓塞的風險，而如果恢復抗凝治療，則可能增加顱內出血的風險。決定是否以及何時恢復抗凝治療，必須要考慮到再次顱內出血或動脈血栓栓塞的風險性。然而，遺憾的是，目前尚沒有隨機臨床試驗能夠解決這一問題。

目前能獲得的資料主要來自于觀察性隊列研究，對重新啟動華法林治療或停用華法林的患者的結局進行比較。這些研究一致發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師更愿意為年輕患者和機械心臟瓣膜的患者恢復抗凝治療，而不是那些因心房顫動接受抗凝治療的患者。因此，所報道的缺血性和出血性卒中轉歸比率也受這些選擇決定的影響。在來自于加拿大卒中網(wǎng)絡13個中心的284例華法林相關性腦出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中，有91例患者在院期間重新啟動華法林治療，隨訪1年后華法林治療患者的再出血發(fā)生率是2.5%，而未予華法林治療患者的再出血發(fā)生率是0（P值未提及），華法林治療患者的死亡率并無顯著降低［比值比（odds ratio，OR）0.79，95%CI 0.43～1.43］。一個單中心隊列研究，評估了52例華法林相關性顱內出血患者，其中23例重新啟動華法林抗凝治療，大多數(shù)為出血后2周內開始，在23例重新啟動華法林抗凝治療患者中，平均超過43個月的隨訪，其中有3例患者再次顱內出血（1例與華法林相關，2例與外傷相關），在29例未啟動華法林治療的患者中，4例患者發(fā)生動脈血栓栓塞事件（3例缺血性卒中，1例系統(tǒng)性栓塞）。

鑒于這些比較恢復華法林或停止華法林治療后結局的對照數(shù)據(jù)都來自于小樣本觀察性研究，因此，不能為臨床上何時及是否啟動華法林治療提供充足有效的證據(jù)。然而，綜合前述，顱內出血后重新啟動抗凝治療的患者再出血發(fā)生率實際上并不高于未應用華法林治療的患者?；陲B內出血患者人群的隊列研究顯示，初始治療未予華法林的患者估計再次顱內出血的風險為每年2.1%～3.7%。最近，新西蘭一家醫(yī)院的報道，在所有急性期住院幸存下來的患者中，第1年再出血發(fā)生率為2.1%，之后下降至平均每年1.2%，在獲得更多的可靠證據(jù)之前，這些非對照研究資料有助于作出臨床治療決策。

觀察性研究也有助于評估個體發(fā)生再次顱內出血的風險。引起新發(fā)或復發(fā)性顱內出血風險的臨床特征可能包括出血部位、高齡、高血壓、抗凝治療、透析、腦白質疏松及磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）呈現(xiàn)微出血等。MRI顯示的微出血（經(jīng)常見于梯度回波成像）可提示潛在的微血管病變或腦淀粉樣血管病。一項研究發(fā)現(xiàn)，腦微出血患者應用華法林抗凝治療的顱內出血風險是9.3%，而MRI未顯示先前出血的患者為1.3%。一項決策分析研究建議，反對伴有心房顫動的腦葉出血患者重啟抗凝治療。

一旦作出重啟抗凝治療的決定，時間是關鍵的考慮因素。臨床醫(yī)師經(jīng)常擔心，早期重啟抗凝治療可能導致本可避免的再次顱內出血，但同時也擔心延遲抗凝治療將使患者處于動脈血栓栓塞的高復發(fā)風險中。目前尚沒有確切的資料指導這一決定，只有非對照觀察研究。幾項病例系列和小樣本隊列研究，對顱內出血后未予抗凝治療的患者進行了數(shù)天和數(shù)周的隨訪，很少有報道發(fā)生缺血性卒中的病例，30 d內缺血性卒中的發(fā)生率是0～2.1%。

為盡量評估缺血性卒中和再發(fā)性顱出血的雙重風險，最近一項來自于瑞典和加拿大3家醫(yī)院、納入234例華法林相關性顱內出血患者的觀察隊列研究專門檢查了抗凝治療的啟動時間。存在心臟指征而應用抗凝治療且存活1周的132例患者中，如果在發(fā)生初次出血后10～30周啟動華法林抗凝治療，合并缺血性卒中和再次顱內出血的風險將降至最低。這一發(fā)現(xiàn)與目前2周內恢復抗凝治療的建議相矛盾。在這項新研究中，不同的患者人群及患者選擇的不確定影響也許能解釋這些差異。毫無意外，由于缺乏更加可靠的數(shù)據(jù)，在顱內出血管理指南的更新并未提及何時恢復抗凝治療的問題。

對于具有適應證需要早期恢復抗凝治療的患者，一些研究表明，對于急性期治療，與重新口服華法林相比，靜脈應用肝素（部分凝血活酶時間是正常值的1.5～2.0倍）或低分子肝素可能是更為安全的選擇。華法林逆轉失敗且不能達到正常國際標準化比值（international normalized ratio，INR），會導致再出血風險增加。而靜脈注射肝素部分凝血活酶時間不能達到治療目標，會導致缺血性卒中風險增高。靜脈注射肝素很容易調整劑量及停用，發(fā)生再出血時也會迅速被魚精蛋白逆轉。不推薦推注肝素，因為研究證實推注肝素會增高出血風險。在這種狀況下應用其他抗凝制劑的隨機對照研究幾乎沒有。

缺血性卒中出血轉化的病程和自然史與顱內出血并不相同?？傮w而言，出血轉化通常是無癥狀的，或僅引起輕微癥狀，其體積或范圍局均很少發(fā)展，而且相對普遍出現(xiàn)。一些病例系列認為，只要存在適應證且出血轉化未引起臨床癥狀，即使患者出現(xiàn)出血轉化也應該繼續(xù)抗凝治療。對每一病例都必須根據(jù)出血轉化的大小、患者狀況及抗凝指征進行個體化評估。

腦出血后抗凝治療的建議

1.抗栓治療相關性顱內出血后重啟抗栓治療的決定，取決于隨后發(fā)生動脈或靜脈血栓栓塞的風險，顱內出血復發(fā)的風險、患者的總體狀況，因此，必須對每例患者進行個體化評估。腦梗死風險相對比較低的患者（例如，既往無缺血性卒中的心房顫動患者）和顱內出血復發(fā)風險較高的患者（例如，腦葉出血或可能存在腦淀粉樣血管病的老年患者）或整體神經(jīng)系功能非常差的患者，可考慮應用抗血小板藥物預防缺血性卒中（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。

2.對于急性腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下血腫后需要啟動抗凝或恢復抗凝治療的患者，治療時間尚不確定。然而對于大多數(shù)患者，≥1周后治療應該是合理的（Ⅱb類推薦，B級證據(jù)）。

3.對于出血性腦梗死患者，根據(jù)具體臨床情況和潛在的抗凝治療適應證，可以考慮繼續(xù)抗凝治療（Ⅱb類推薦，C級證據(jù)）。

實施指南的特殊措施及指南在高危人群中的應用

許多專業(yè)協(xié)會及政府機構都發(fā)表了國家共識指南，目的是增加醫(yī)療保健提供者對于循證方法治療疾病的認識。這一知識傳遞的方法假定僅靠對指南內容認識的增加即可導致醫(yī)生行為的實質轉變，最終改變患者的行為及健康轉歸。但之前出版指南的經(jīng)驗提示結果是相反的，卒中與冠狀動脈疾病二級預防策略的依從性在20世紀90年代至21世紀初并沒有隨著普及指南得到顯著提高。具體例子包括人群中高血壓和高膽固醇血癥的控制甚至在全國指南出版后依然很差。因此，系統(tǒng)實施策略必須與指南的普及同步，以改變醫(yī)療衛(wèi)生提供者的實踐行為。

已提出的執(zhí)行策略包括促成策略（如，診室提醒）、加強策略（如，反饋）及傾向性策略（如，實踐指南）以改善衛(wèi)生實踐質量。其中一項例子是AHA自發(fā)質量改善項目——跟著指南走（Get With The Guidelines，GWTG），以醫(yī)院為基礎的模塊按指南實施對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心臟衰竭和卒中的二級預防。鼓勵參與卒中模塊的醫(yī)院從連續(xù)入院的急性卒中或TIA患者中識別和提取數(shù)據(jù)。經(jīng)過培訓的人員從中提取數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計學、病史、腦功能成像、院內治療、院內事件、出院治療、咨詢、死亡率和出院目的地。醫(yī)院工作人員通過監(jiān)測指南依從性的結果達到質量改善，并利用這些信息來重新設計治療方案。醫(yī)院通過合作的方式共享最佳實踐經(jīng)驗。高績效的單位有資格獲取AHA的獎勵。美國所有的州和地區(qū)都有代表，從社區(qū)醫(yī)院到大型三級醫(yī)院的各中心均參與指南的實踐。

卒中-GWTG項目已于2003年在全國實施。截至2013年3月，已有2000家醫(yī)院參加該項目，記錄了超過240萬患者的數(shù)據(jù)。首個百萬的卒中或TIA患者參與卒中-GWTG項目，并與卒中二級預防有關的多項措施的改進相關。從2003到2009年間，已經(jīng)觀察到7項獨立的、循證方法的醫(yī)療措施獲得顯著改進，絕對比例從出院時4.3%患者使用抗血栓藥物到51%患者戒煙（所有比較均P＜0.0001），有或無的方法使得具備7項干預措施的患者比例增加了40.3%（44% vs 84.3%，P＜0.0001）。調整患者和醫(yī)院的差異后，對6年內有或無方法累計調整的優(yōu)勢比為9.4（95%CI 8.3～10.6，P＜0.0001）。同時也觀察到缺血性卒中和TIA患者的住院死亡率風險調整和住院時長也有短暫改善。

一項覆蓋了106家卒中-GWTG項目醫(yī)院的觀察性隊列研究對2888例缺血性卒中或TIA的成年患者進行從出院到3個月隨訪，估量他們的持久治療方案。包括使用抗血小板治療、華法林、降壓治療、降脂治療及糖尿病藥物。出院3個月，25%的受試者不再使用出院時開具的所有二級預防藥物。3個月的持續(xù)性與幾個易感因素相關，包括年齡、健康保險、經(jīng)濟困難、地理區(qū)域及醫(yī)院規(guī)模。

另一個加強戰(zhàn)略的例子是疾病控制和預防中心的保羅·卡弗代爾國家急性卒中登記項目（Paul Coverdell National Acute Stroke Registry）。2001年在美國國會領導下，由疾病控制和預防中心實施以報表為基礎的登記，以便估量、追蹤及改善急性卒中治療質量。在8個州最初的3年試點階段之后，由疾病控制和預防中心提供資金和技術援助，州衛(wèi)生部門制定、實施及加強收集曾患急性卒中患者的數(shù)據(jù)系統(tǒng)，并把這些結果用于指導改進醫(yī)院的急性卒中治療質量。從2005年到2012年中期，超過25萬患者獲益于參加保羅·卡弗代爾國家急性卒中登記項目的醫(yī)院。目前，11個州的衛(wèi)生部門獲得保羅·卡弗代爾國家急性卒中登記項目的資助。卒中治療措施的年均改善被看作是貫穿10項循證方法的一種廣泛應用。

進入實施的挑戰(zhàn)，美國國家科學院醫(yī)學研究所（the Institute of Medicine of the National Academy of Sciences）建議協(xié)作化醫(yī)療體系以整合預防和治療服務，促進患者獲得循證治療。其中卒中整合治療的例子是過整體治療預防血栓栓塞事件復發(fā)（Preventing Recurrence Of Thromboembolic Events Through Coordinated Treatment，PROTECT）項目，該項目系統(tǒng)性實施，在急性TIA和缺血性卒中入院時就已知道8種藥物/行為二級預防措施可以改善腦血管病患者的預后。PROTECT項目的研究者對住院期間的8種藥物/行為二級預防措施檢查后發(fā)現(xiàn)結果雖好，但90 d的指南依從性存在差異。但沒有分析該人群的復發(fā)率、生活質量或醫(yī)療費用。需要更多的工作制訂干預措施來改善卒中二級預防的依從性，以便緊跟更多的急性卒中研究進展。

最高危人群的識別及應對

可能需要特殊措施來降低老年、社會經(jīng)濟地位低下及特殊種族等高危人群的卒中復發(fā)負擔，老年人的卒中風險增高，而且口服抗凝藥和頸動脈內膜切除術（carotid endarterectomy，CEA）等治療的并發(fā)癥風險也增高。但一些臨床試驗并未納入足夠數(shù)量的80歲以上受試者以便在這一重要且日益增長的亞組人群中充分評估治療效果。在支架和血管成形術對動脈內膜切除術高危患者研究（Stenting and Angioplasty with Protection in Patients at High Risk for Endarterectomy，SAPPHIRE）中，僅1l%（776例CEA患者中有85例）的患者年齡＞80歲，而且高危和低危組CEA的比較證實卒中發(fā)生率無差異。相反，一些藥物治療（如，他汀類）試驗的研究對象中則納入了相對較多的冠狀動脈疾病和近期卒中的老年患者，并支持該人群的治療安全性及事件的減少。證實了治療的安全性及血管事件的減少，盡管還需要對老年人進行進一步研究。最近，來自卒中-GWTG項目的具體數(shù)據(jù)顯示，從2003年到2009年，針對＞50歲患者中每10歲為一個年齡段的人群，在卒中治療實施上都獲得了實質的暫時性改善，與許多與年齡相關的治療差異都隨著時間推移而縮小或消除。這些和來自其他系統(tǒng)的數(shù)據(jù)均顯示，基于醫(yī)院治療卒中的年齡相關性差異可能隨著時間推移而減少。

社會經(jīng)濟地位低下者之所以成為卒中高危人群，主要是因為該群體能獲得的醫(yī)療服務有限?？色@得的普通疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缱渲校┑尼t(yī)療服務仍然有限。這些限制主要歸咎于個人資源有限，如缺乏醫(yī)療保險、可用設施和專家因地理條件而不同，農(nóng)村經(jīng)常出現(xiàn)這種情況，或在發(fā)病數(shù)小時后才抵達醫(yī)院。許多農(nóng)村醫(yī)療機構缺乏足夠的緊急卒中治療資源以及針對卒中認識和預防的廣泛性社區(qū)和專業(yè)教育服務。遠程醫(yī)療是一種工具，支持改善農(nóng)村健康醫(yī)療、卒中急性期治療以及卒中一級和二級預防。在卒中-GWTG項目中，地域差異（南部、東北部、中西部、西部）在卒中預防中已被記錄在案。因地區(qū)而異的治療包括使用降脂藥物（72.5%～75.7%），抗高血壓藥（80.1%～83.6%），抗血栓藥物（95.6%～96.8%），深靜脈血栓形成的預防（88%～91.4%）以及減肥宣教（49.3%～54.7%）。

尤需關注的是，在已識別卒中風險最高的種族群體中努力進行卒中預防，雖然從1990年到1998年美國的卒中病死率已下降了11%，但并非所有群體都均等獲益，不同種族間的顯著性差異仍持續(xù)存在。從2001到2004年的密歇根州卡弗代爾注冊研究中，黑種人較少得到戒煙咨詢服務（OR 0.27）。在卒中-GWTG項目中，對2003-2008年缺血性卒中患者進行分析，檢查了種族和民族間基于指南治療的效果，在調整所有患者和醫(yī)療水平的差異后，所有3個種族/民族群體的治療質量均獲改善，但并不均等。黑種人獲得以下治療的機會相對低于白種人，包括接受靜脈溶栓治療（OR 0.84）、預防深靜脈血栓形成（OR 0.88）、戒煙（OR 0.85）、抗栓藥物（OR 0.88）、心房顫動的抗凝治療（OR 0.84）和降脂治療（OR 0.91）。西班牙裔接受的所有7種治療與白種人相似。庫帕斯克里斯蒂市腦病監(jiān)測（the Brain Attack Surveillance in Corpus Christi，BASIC）研究顯示墨西哥裔和非西班牙裔白種人的卒中危險因素相似。美國退伍軍人事務部的研究證實，頸動脈成像的種族差異在服務于少數(shù)民族的醫(yī)院（40%的黑種人住院治療卒中）是很明顯的，但未觀察到非少數(shù)民族醫(yī)院存在種族差異。高血壓在黑種人中的角色及其對卒中風險不成比例的影響已經(jīng)明確，但研究提示在全球范圍內，不同黑種人種族之間的危險因素也存在差異。

研究也表明婦女卒中后轉歸更差。卒中-GWTG項目有關性別與治療措施以及轉歸（住院病死率和出院回家）的關系表明，雖然性別差異在個人措施相對適度，但他們一致認為女性的治療不大可能跟男性一樣?？傮w而言，女性接受（“全部或無”）的治療少于男性（66.3%vs 71.1%，OR 0.86，95%CI 0.85～0.87），并且不大可能出院回家（41.0% vs 49.5%，OR 0.84，95%CI 0.83～0.85）。需要進一步研究來闡明在健康促進行為及卒中治療上基于性別差異的原因和后果。

對于老年人、社會經(jīng)濟地位低下者、女性和特殊種族群體，關鍵問題是指南的貫徹實施不夠充分和不能遵循預防推薦。出院后治療的依從性也同樣受到這些差別的影響。

專家小組已指出了在多個層面采取措施的必要性。包括患者、醫(yī)療提供者和醫(yī)療服務機構。成立于2002年6月的美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）卒中差異計劃小組（Stroke Disparities Planning Panel）已制定策略和項目目標，包括建立數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)以及探索有效的社區(qū)影響項目和卒中預防設施。該專家組鼓勵在多民族地區(qū)，如德克薩斯州南部、曼哈頓北部（紐約）、伊利諾伊州和華盛頓特區(qū)開展卒中監(jiān)控項目和直接針對少數(shù)民族社區(qū)的卒中宣傳項目。聯(lián)邦政府需要通過與NINDS、疾病控制和預防中心、非營利性組織，如AHA／美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA），以及醫(yī)學專業(yè)組織如美國神經(jīng)病學學會和卒中聯(lián)盟（Brain Attack Coalition）等共同合作，協(xié)調、發(fā)展和優(yōu)化循證卒中預防建議的落實。更多關注新的治療模式傳播，落實高風險醫(yī)療和疾病人群的需要和費用，負有責任的醫(yī)療保健機構可能會尋找解決方法改善腦血管疾病和卒中的二級預防措施。擴大家庭醫(yī)療，包括鄰近專家有助于培育基本治療和?？浦委熤g的巨大合作，朝著消除現(xiàn)有差距的目標邁進。此外，依從性的經(jīng)濟補償有可能為卒中幸存者提高治療質量。從高質量改善的登記項目中獲取可靠數(shù)據(jù)，利用這些數(shù)據(jù)確定基于指南治療的缺陷，并設計具有針對性的干預措施彌補這些缺陷，未來將不斷更新這些持續(xù)高質量改進的二級預防策略。

高危人群實施策略的推薦

1.對國家認可、基于整體人群制定的循證指南的實施狀況進行監(jiān)督是改善高危人群健康促進行為，減少卒中醫(yī)療差距的基礎（Ⅰ類推薦；C級證據(jù)）（新推薦）。

2.推薦以醫(yī)院為基礎、自愿的質量監(jiān)控和改進項目，以提高國家認可，基于整體人群的卒中二級預防依從性（Ⅰ類推薦；C級證據(jù)）（新推薦）。

（摘譯自：http：//stroke.ahajournals.org/content/early/2014/04/30/STR.0000000000000024）

（全文完）