鹽酸厄洛替尼片的臨床應用概況

楊眉，劉鳳

·綜述·

鹽酸厄洛替尼片的臨床應用概況

楊眉，劉鳳

肺癌是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其中 80% 的肺癌是非小細胞肺癌（non-small cell lung caner，NSCLC），手術(shù)治療只適用于少數(shù)患者且術(shù)后復發(fā)甚至死亡的比率高達60%，雖然化療、放療技術(shù)在不斷提高，但 NSCLC 患者的預后很差［1-2］。厄洛替尼（erlotinib）是小分子酪氨酸激酶抑制劑，可直接作用于表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），通過抑制 EGFR，切斷細胞內(nèi)的酪氨酸激酶磷酸化進程，進而達到抗腫瘤作用［3］。臨床主要用于治療晚期非小細胞肺癌。本文就近年來厄洛替尼的臨床應用作一綜述。

1 厄洛替尼單藥一線治療晚期非小細胞肺癌

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）于 2009年更新的《NCCN 非小細胞肺癌臨床實踐指南》中提到，厄洛替尼化療（聯(lián)合或不聯(lián)合）可一線用于治療已知有 EGFR 基因敏感性擴增或突變、不吸煙、晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌［4］。萬雙艷等［5］探討厄洛替尼單藥一線治療老年晚期 NSCLC 的臨床療效及毒副反應，觀察了 32 例自愿接受單藥厄洛替尼治療的老年NSCLC 晚期患者的近期療效及毒副反應，得出結(jié)論厄洛替尼單藥一線治療老年晚期非小細胞癌安全有效。劉哲峰等［6］分析鹽酸厄洛替尼一線治療 33 例晚期非小細胞肺癌的療效、中位生存期、中位疾病進展時間以及對相關(guān)癥狀的控制，結(jié)果客觀緩解率為 30.3%，疾病控制率為 75.8%，中位疾病進展時間 5.9 個月，中位生存期 9.3 個月，最常見毒副反應為皮膚毒性，未觀察到血液學毒性，鹽酸厄洛替尼一線治療晚期非小細胞肺癌，顯示出良好的耐受性和有效性。

湯傳昊等［7］觀察 60 例老年晚期 NSCLC 患者給予厄洛替尼單藥治療的療效及毒副反應。結(jié)果客觀有效率為30.0%，疾病控制率為 66.7%。多因素生存分析顯示，好的體力狀態(tài)、腺癌和治療后出現(xiàn)皮疹的患者具有顯著的生存優(yōu)勢；而吸煙顯著增加了死亡風險。最常見的毒副反應是皮疹和腹瀉，I～II 度多見。得出以下結(jié)論，厄洛替尼可作為不適合化療或化療失敗的老年、晚期 NSCLC 患者的治療選擇，患者耐受性良好且療效確切。

陳萍等［8］比較觀察厄洛替尼與化療治療老年非小細胞肺癌的治療效果及不良反應。隨機將 76 例老年 NSCLC患者分為兩組，試驗組 42 例，服用厄洛替尼治療；對照組34 例，給予以鉑為基礎(chǔ)的兩藥聯(lián)合方案或單藥化療，結(jié)果顯示，厄洛替尼組客觀有效率、疾病控制率、疾病進展時間、中位生存時間分別為 31.0%、69.0%、6.5 個月和 8 個月；化療組客觀有效率、疾病控制率、疾病進展時間、中位生存時間分別為 25.0%、65.6%、5.9 個月和 7.2 個月，表明厄洛替尼治療老年 NSCLC 療效不差于化療，但不良反應比化療小，有較好的療效及安全性，且用藥方便，尤其適用于PS 評分較差，不能耐受或不愿行化療的患者。

2 厄洛替尼二線治療化療失敗的晚期非小細胞肺癌

厄洛替尼在國際及國內(nèi)肺癌指引中均被列為晚期非小細胞肺癌的二線治療藥物，臨床用于一線化療失敗的晚期非小細胞癌的治療。羅向暉等［9］觀察使用厄洛替尼作為二線用藥，對化療失敗的晚期 NSCLC 患者的臨床療效及安全性，將 106 例經(jīng)一線化療方案治療失敗的晚期 NSCLC 患者分為實驗組 62 例，對照組 44 例，兩組患者均接受多西紫杉醇聯(lián)合順鉑化療方案治療，實驗組同時加用厄洛替尼。結(jié)果顯示，加用厄洛替尼的實驗組療效明顯優(yōu)于未加用厄洛替尼的對照組，同時，實驗組的不良反應發(fā)生率與對照組相比明顯降低。馬麗霞等［10］選擇 30 例化療失敗的NSCLC 患者，使用厄洛替尼口服給藥治療，結(jié)果顯示，客觀有效率及疾病控制率分別為 23.3% 與 76.7%，表明厄洛替尼治療晚期 NSCLC 不良反應輕微，療效顯著。孫玉蓓等［11］觀察43 例化療失敗的晚期 NSCLC 患者采用厄洛替尼治療的療效和毒副反應，結(jié)果疾病控制率達到 60.5%，毒副反應較輕，主要表現(xiàn)為皮疹和腹瀉，患者耐受性較好，得出結(jié)論：對于化療失敗的晚期 NSCLC，厄洛替尼有一定療效、毒副反應較輕。

王同杉等［12］研究探討厄洛替尼單藥一線或二、三線治療晚期非小細胞肺癌的臨床療效及毒副反應，表明不管作為一線或二、三線治療，厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌療效較好，毒副反應輕微，臨床獲益率高，能明顯改善患者的生活質(zhì)量。

3 化療間期序貫應用厄洛替尼治療晚期非小細胞肺癌

武陽［13］觀察化療期間序貫應用厄洛替尼治療晚期NSCLC 的療效，選擇了 42 個晚期非小細胞肺癌病例，于化療期間，序貫使用厄洛替尼，治療總有效率為 21.43%，疾病控制率為 83.33%，具有較好療效，患者可耐受產(chǎn)生的不良反應，需進一步觀察遠期療效。

宋正波等［14］評價化療后序貫給予厄洛替尼在晚期NSCLC 中的客觀緩解率和毒副反應。39 例 NSCLC 患者，初治患者 25 例采用 GC 方案化療，復治患者 14 例方案為多西他賽或培美曲塞，化療間歇期序貫給予厄洛替尼。39 例患者至隨訪結(jié)束時共完成化療 135 個周期，平均化療3.46 個周期?？傮w疾病控制率達到 82.1%，客觀緩解率為23.1%。結(jié)果表明化療序貫厄洛替尼治療 NSCLC 近期療效較好，不良反應主要為皮疹和血液系統(tǒng)毒性，患者可耐受，遠期療效有待進一步觀察。

于學娟等［15］觀察厄洛替尼二線治療耐藥后，采用化療同時序貫給予厄洛替尼的方法對晚期非小細胞癌的作用，對30 例 IIIb～IV 二線厄洛替尼耐藥后緩慢進展的晚期非小細胞肺癌患者資料做了回顧性分析，A 組（化療后序貫厄洛替尼治療）15 例和 B 組 15 例（僅接受化療）的客觀緩解率分別為 13.3% 和 6.7%（P = 1.000），疾病控制率分別為 40.0% 和 20.0%（P = 0.426），中位無進展生存期分別為 6.0 和 4.0 個月（P = 0.001）。兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)果表明，二線厄洛替尼產(chǎn)生耐藥的晚期NSCLC 病例應用化療序貫厄洛替尼治療，療效較好。

羅向暉等［16］選取晚期 NSCLC 患者 45 例，初治患者應用吉西他濱聯(lián)合鉑類進行化療，復治患者應用多西他賽或培美曲塞進行化療，在化療間期應用厄洛替尼進行序貫治療。結(jié)果顯示：初治患者臨床有效率與復治患者相比無統(tǒng)計學意義（P ＞ 0.05）；無吸煙史的患者臨床有效率顯著高于有吸煙史的患者（P ＜ 0.05）；IIIb 期初治患者的臨床有效率與IV 期初治患者相比明顯較高；65 歲以上的初治患者臨床有效率顯著高于 65 歲以下的初治患者（P ＜ 0.05）；復治患者中，腺癌的臨床有效率明顯高于非腺癌的臨床有效率（P ＜0.05）。患者主要的不良反應為皮疹、惡心、腹瀉、嘔吐、食欲減退等。由此得出結(jié)論，晚期 NSCLC 患者化療期間，序貫應用厄洛替尼進行治療的方法，在控制初治患者病情進展方面的療效較好，患者耐受度較高，副反應較輕。但臨床有效率并不理想，療效可能受多種因素影響，比如：年齡、吸煙史、病理類型及腫瘤分期等。

4 厄洛替尼治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC

王艇等［17］對厄洛替尼單藥治療 EGFR 突變的晚期NSCLC 患者試驗進行匯合分析，463 例晚期 NSCLC 患者，厄洛替尼單藥治療的有效率達到 66%，1年及 2年的生存率分別達到 73% 和 53%，中位生存時間及無進展生存時間分別為 23 和 8.6 個月以上。得出結(jié)論單藥一線和二線應用厄洛替尼治療 EGFR 突變的晚期 NSCLC 無進展生存期和總生存期長，有效率高。

趙文華和于起濤［18］探討化療聯(lián)合厄洛替尼治療 EGFR突變的老年 NSCLC 患者的臨床療效和安全性。將 90 例老年 NSCLC 患者按照 2∶1 的病例隨機劃分為 2 組（厄洛替尼組 60 例，對照組 30 例），厄洛替尼組有效率、疾病控制率及中位無進展生存期均明顯高于對照組（P ＜0.05），不良反應發(fā)生率低、癥狀輕，厄洛替尼可以考慮作為 EGFR 突變老年 NSCLC 患者治療的替代藥物。

5 厄洛替尼聯(lián)合放療治療晚期非小細胞肺癌

梁獻偉等［19］觀察放療聯(lián)合厄洛替尼治療晚期 NSCLC的近期療效及臨床獲益效果。將 40 例病例隨機分為聯(lián)合組（放療聯(lián)合厄洛替尼）和單純放療組，每組各 20 例。結(jié)果顯示：總有效率聯(lián)合組（70%）高于單純放療組（40%），聯(lián)合組 1年、3年生存率及中位生存期均高于單純放療組。得出結(jié)論厄洛替尼聯(lián)合放療可能提高了腫瘤的放射敏感性，同時使轉(zhuǎn)移灶得到及早治療，從而有效提高了腫瘤的局部控制率，一定程度上延長了患者的生存期。

劉淑娟等［20］觀察 21 例厄洛替尼聯(lián)合適形調(diào)強放療治療老年晚期 NSCLC 病例，全組有效率 47.6%，疾病控制率 80.9%，中位生存期 10.6 個月，1年生存率 52.3%。主要不良反應是皮疹、腹瀉和骨髓抑制，經(jīng)對癥處理后均可緩解。表明厄洛替尼聯(lián)合適形調(diào)強放療對老年晚期 NSCLC療效較好，安全性高，對不能同步放化療、一般狀況較差的患者有可能更多獲益。

6 厄洛替尼治療非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移

陳素華等［21］觀察了 32 例臨床確診為老年非小細胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者，應用厄洛替尼治療的臨床緩解率、臨床受益率、1年生存率及 2年生存率分別為 90.6%、71.9%、35.9%和 18.6%。毒副作用主要是皮疹、腹瀉、痤瘡、皮膚干燥等。得出結(jié)論，上皮生長因子細胞增殖和信號傳導受體（EGFR）突變、腺癌、女性、不吸煙的老年肺癌患者選用厄洛替尼臨床獲益較多，野生型和未檢測突變的老年肺癌患者選用厄洛替尼也可部分受益，具有較好的臨床療效、毒副反應輕，可耐受。

曾銀朵等［22］通過分析 53 例 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者的臨床資料，評價厄洛替尼治療 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的療效及安全性。厄洛替尼對腦轉(zhuǎn)移灶客觀緩解率和疾病控制率分別為35.8% 和 81.1%，全身病灶的客觀緩解率和疾病控制率分別為 35.8% 和 64.2%，腦轉(zhuǎn)移灶的中位進展時間為 7.3 個月，全組中位無進展生存時間及中位總生存時間分別為5.6 個月和 15.9 個月，1年、2年生存率分別為 37.7% 和11.3%。多因素分析顯示，年齡、PS 評分及 EGFR 狀態(tài)為影響生存的因素。最常見的不良反應為皮疹和腹瀉，發(fā)生率分別為 75.5% 和 37.7%。得出結(jié)論，對于 NSCLC 腦轉(zhuǎn)移的患者，厄洛替尼具有明顯療效且不良反應較輕，可較好控制原發(fā)灶和腦轉(zhuǎn)移灶，延長患者生存期，耐受性較好。

7 厄洛替尼在晚期 NSCLC 中的維持治療

2010年，美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡的相關(guān)指南中，已推薦可將厄洛替尼用于一線化療以后沒有改善的晚期 NSCLC患者，作為換藥維持治療［23］。馬曉麗等［24］評價了厄洛替尼維持治療晚期 NSCLC 的安全性和有效性。共納入 4 個隨機對照臨床試驗，3046 個病例，分析結(jié)果顯示，采用厄洛替尼維持治療的方法，可延長晚期 NSCLC 患者的 PFS（P ＜ 0.001）。患者在接受厄洛替尼維持治療之后疾病進一步發(fā)展的概率是 0.41，而其他不接受厄洛替尼維持治療的患者，疾病發(fā)展概率是 0.59，厄洛替尼維持治療患者的疾病進展風險率下降 30%。同時，亞組分析結(jié)果顯示，采用厄洛替尼藥物維持治療的晚期 NSCLC 患者，其延長 PFS的作用無優(yōu)勢人群選擇，無論是男性還是女性、鱗癌還是腺癌、吸煙或是不吸煙等，還有免疫組化 EGFR 為陽性的患者，均可獲益。并且毒副作用低，可耐受，主要不良反應有皮疹和腹瀉。

8 厄洛替尼二次治療晚期非小細胞肺癌

吳標等［25］對 46 例既往給予厄洛替尼治療并有獲益的晚期 NSCLC 患者做了回顧性分析，探討經(jīng)其他藥物治療失敗后二次給予厄洛替尼治療的療效及安全性。結(jié)果厄洛替尼二次治療的客觀有效率為 28.3%，疾病控制率為 60.9%，癥狀改善率為 45.7%，中位無進展生存期為 3.6 個月，中位總生存期為 7.3 個月，1年生存率為 8.7%。厄洛替尼停藥大于等于 6 個月的患者中位無進展生存期顯著長于停用小于 6 個月的患者（P = 0.002）。得出結(jié)論初次使用厄洛替尼有臨床獲益的晚期 NSCLC 患者，二次使用厄洛替尼仍有可能延長患者的生存時間。

9 總結(jié)

厄洛替尼治療晚期 NSCLC 的療效顯著，是一種特異性較強的抗腫瘤靶向治療藥物［26］。該藥在非小細胞肺癌的二、三線治療以及序貫和維持治療中，已經(jīng)顯示出其能夠使患者臨床獲益。在一線治療中，可用于不能耐受或不愿行化療的老年 NSCLC 患者及具有 EGFR 突變的患者。另有研究表明：厄洛替尼聯(lián)合吉西他濱治療局部晚期胰腺癌具有一定療效，且耐受性好［27］。厄洛替尼聯(lián)合放療臨床上可以作為晚期食管癌的一種治療方法，其治療效果顯著，且并發(fā)癥少［28］。

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10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.018

“重大新藥創(chuàng)制”國家科技重大專項（2012ZX09202101-004）

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2015-07-14