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    CAR-T細(xì)胞療法新靶點(diǎn)開發(fā)專利技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r分析

    2015-11-27 14:59:12郭婷婷田小藕
    關(guān)鍵詞:專利申請(qǐng)靶點(diǎn)抗原

    郭婷婷,田小藕

    ·調(diào)查與研究·

    CAR-T細(xì)胞療法新靶點(diǎn)開發(fā)專利技術(shù)發(fā)展?fàn)顩r分析

    郭婷婷*,田小藕*

    采用 CAR-T 細(xì)胞治療,使一位當(dāng)時(shí)年僅 6 歲險(xiǎn)些被晚期白血病置于死地的患兒奇跡般地掙脫了死神的束縛,讓更多的研發(fā)者看到了希望的曙光,CAR-T 細(xì)胞治療研究日趨白熱化。

    CAR-T,即表達(dá)嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor,CAR)修飾的 T 細(xì)胞。CAR 由胞外抗原結(jié)合域(scFv)、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)結(jié)構(gòu)域組成。CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù),是指通過(guò)將上述 CAR 結(jié)構(gòu)在體外進(jìn)行基因重組得到重組質(zhì)粒,再在體外將其導(dǎo)入到患者的 T 細(xì)胞內(nèi),使其表達(dá)上述嵌合抗原受體,然后經(jīng)過(guò)純化和體外大規(guī)模擴(kuò)增后,再輸回患者體內(nèi)行使殺滅腫瘤細(xì)胞的功能[1]。CAR-T 療法的優(yōu)勢(shì)在于其與腫瘤抗原的結(jié)合不需要依賴于 HLA 的呈遞,有效避免了腫瘤細(xì)胞 HLA 表達(dá)下調(diào)這一免疫逃逸機(jī)制,并能夠在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生大量具有腫瘤殺傷效力的 T 細(xì)胞,從而使其具備臨床應(yīng)用前景。

    CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)實(shí)質(zhì)上是一種靶點(diǎn)依賴型治療,CAR 結(jié)構(gòu)中包括一個(gè)腫瘤相關(guān)胞外抗原結(jié)合域,目標(biāo)抗原的選擇對(duì)于 CAR 的特異性、有效性及安全性都是至關(guān)重要的。理想的目標(biāo)抗原僅在腫瘤細(xì)胞表達(dá),而在正常細(xì)胞中不表達(dá),但技術(shù)發(fā)展至今,被視為靶點(diǎn)的一些腫瘤相關(guān)抗原仍可能在正常細(xì)胞中低水平表達(dá),導(dǎo)致免疫治療產(chǎn)生脫靶毒性,引發(fā)嚴(yán)重的副反應(yīng),因此,對(duì)于腫瘤免疫治療新靶點(diǎn)的探索,一直備受關(guān)注。專利申請(qǐng)能夠從一定程度上反映領(lǐng)域中的前沿技術(shù),本文從專利申請(qǐng)角度對(duì) CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)技術(shù)進(jìn)行分析,揭示該領(lǐng)域的技術(shù)熱點(diǎn)和競(jìng)爭(zhēng)格局。

    圖1 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)相關(guān)專利申請(qǐng)量和 FDA 批準(zhǔn)單抗數(shù)量

    1 CAR-T 靶點(diǎn)相關(guān)專利分析

    以國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局自主開發(fā)的專利檢索與服務(wù)系統(tǒng)中的德溫特世界專利索引數(shù)據(jù)庫(kù)(簡(jiǎn)稱 DWPI)、世界專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(簡(jiǎn)稱 SIPOABS)和中國(guó)專利文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(簡(jiǎn)稱CNABS)為數(shù)據(jù)來(lái)源,以關(guān)鍵詞和分類號(hào)作為主要檢索手段,對(duì)涉及 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)技術(shù)的相關(guān)專利申請(qǐng)進(jìn)行檢索,檢索時(shí)間截止至 2015年6月30日,對(duì)檢索結(jié)果進(jìn)行逐一閱讀和手工篩選,剔除發(fā)明點(diǎn)不在 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)技術(shù)的專利申請(qǐng)。

    1.1 申請(qǐng)量趨勢(shì)分析

    按同族專利的最早申請(qǐng)日計(jì),同時(shí)將衍生專利和其基礎(chǔ)專利以基礎(chǔ)專利計(jì),圖1 反映了 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)相關(guān)專利申請(qǐng)量發(fā)展趨勢(shì)和 FDA 各年度批準(zhǔn)的單抗的數(shù)量。

    由于 CAR-T 屬于靶點(diǎn)依賴性治療,因此 CAR-T 靶點(diǎn)的開發(fā)狀況與抗體的研究水平息息相關(guān)。由圖1 可見,1994年后經(jīng) FDA 批準(zhǔn)的相當(dāng)數(shù)量的單抗開始涌現(xiàn),與此同時(shí),CAR-T 新靶點(diǎn)相關(guān)專利也開始出現(xiàn)。從 1998年起直至2014年,幾乎每年都有申請(qǐng),雖然數(shù)量不多,但整體顯示發(fā)展平穩(wěn),與 FDA 批準(zhǔn)單抗量的趨勢(shì)大體相當(dāng)。各年度專利申請(qǐng)量不多也說(shuō)明了腫瘤抗原新靶點(diǎn)的開發(fā)并非易事。

    1.2 申請(qǐng)區(qū)域分布

    以技術(shù)原創(chuàng)國(guó)家為準(zhǔn),按照申請(qǐng)量由高到低對(duì) CAR-T靶點(diǎn)開發(fā)技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)的國(guó)家進(jìn)行排序,結(jié)果如圖2所示??梢钥闯?,申請(qǐng)量最大的是美國(guó),獨(dú)占鰲頭,究其原因,其強(qiáng)大的經(jīng)濟(jì)實(shí)力、完備的臨床試驗(yàn)研究、充滿誘惑力的資本市場(chǎng)都無(wú)不吸引著研發(fā)者的眼球。而中國(guó)還未涉足新靶點(diǎn)研發(fā)領(lǐng)域,技術(shù)實(shí)力顯示出明顯的差距,雖然也具備能夠開展 CAR-T 臨床試驗(yàn)的研發(fā)團(tuán)隊(duì),但所申請(qǐng)的專利涉及的是已報(bào)道的靶點(diǎn)的后續(xù)研究。

    圖2 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)技術(shù)相關(guān)專利申請(qǐng)的國(guó)家分布

    1.3 技術(shù)發(fā)展路線

    綜合考慮技術(shù)高度及臨床應(yīng)用情況,篩選出具有代表性的專利申請(qǐng),根據(jù)時(shí)間階段制得圖3,得到技術(shù)發(fā)展路線,并在其中標(biāo)注了中國(guó)相關(guān)專利申請(qǐng)的情況。

    早在 1989年,Eshhar 研究組的專利申請(qǐng) IL8627888A就報(bào)道了將 scFv 和 FcεRI 受體(γ 鏈)或 CD3 復(fù)合物(ζ 鏈)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域融合形成嵌合 T 細(xì)胞受體,表達(dá) CAR的 T 細(xì)胞能夠以抗原依賴、非 MHC 限制的方式結(jié)合腫瘤抗原,啟動(dòng)并活化特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的反應(yīng)。該專利申請(qǐng)正式宣告了 CAR-T 的誕生。而后的十幾年間,研究者們陸續(xù)提出了采用結(jié)腸癌抗原癌胚抗原(CEA)[2]、結(jié)直腸癌抗原 A33[3]以及前列腺特異性膜抗原 PSMA[4]的相應(yīng)抗體制備嵌合抗原受體(CAR),但還都停留在設(shè)想階段,這些專利申請(qǐng)中并未給出采用相應(yīng)的 CAR-T 細(xì)胞治療癌癥的確鑿的實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

    1.3.1 針對(duì)血液腫瘤的 CAR-T 靶點(diǎn) 1999年,F(xiàn)DA 于1997年批準(zhǔn)的針對(duì)非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病抗原 CD20 的利妥昔單抗(Rituximab)在應(yīng)用于臨床研究時(shí)取得了可喜的療效,且當(dāng)時(shí)的臨床研究發(fā)現(xiàn)惡性 B 細(xì)胞下調(diào) CD20 表達(dá)的能力有限,CAR-T 領(lǐng)域研究者們迅速捕捉到了這些關(guān)鍵成果,使得 CD20 成為了有吸引力的靶點(diǎn)。美國(guó)希望之城癌癥研究醫(yī)院(CITY OF HOPE)的專利申請(qǐng)WO1999US24484 首次報(bào)道了采用 CD20 作為 CAR-T 的靶抗原應(yīng)用于治療非霍奇金淋巴瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病,并在體外水平證實(shí)了其療效。隨后的專利申請(qǐng) US20040797609、WO2011US64191等也都是基于 CD20 抗原作出的。中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的抗 CD20-4-1BB-CD3zeta 項(xiàng)目已發(fā)布I 期臨床數(shù)據(jù),在 7 例化療難治性、晚期彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)患者中,含有大塊腫瘤的 2 個(gè)患者當(dāng)中的 1 例經(jīng) CAR-CD20T 細(xì)胞治療后在 14 個(gè)月內(nèi)顯示完全緩解,另一例 6 個(gè)月內(nèi)表現(xiàn)部分緩解。4 個(gè)有較大塊腫瘤負(fù)荷病例當(dāng)中的 3 個(gè)治療后取得 3~6 個(gè)月緩解,總應(yīng)答率 75%[5]。

    圖3 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)相關(guān)專利技術(shù)發(fā)展路線(斜體顯示的是中國(guó)申請(qǐng)人的專利申請(qǐng),粗線框內(nèi)顯示的是進(jìn)入中國(guó)的 PCT專利申請(qǐng))

    兩年后,美國(guó)希望之城癌癥研究醫(yī)院的另一篇專利申請(qǐng)WO2001US42997 也有著劃時(shí)代的意義?;诋?dāng)時(shí)的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),CD19 抗原在所有人惡性 B 細(xì)胞中均有表達(dá),采用 CD19 單抗和毒性試劑構(gòu)成的連接物可特異性地將毒性試劑遞送到惡性 B 細(xì)胞的胞內(nèi)部分,且抗 CD19 的抗體也已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,于是上述專利申請(qǐng)?zhí)岢隽瞬捎肅AR-CD19T 細(xì)胞治療 B 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫疾病。相關(guān)專利申請(qǐng) US20030448256、US20040797609 等也都是以 CD19作為 CAR-T 療法的靶抗原而作出的。截至目前,利用CAR-CD19T 治療 B 細(xì)胞譜系的惡性腫瘤已經(jīng)取得了廣泛的進(jìn)展,正在進(jìn)行 I/II 期臨床研究的 27 個(gè)項(xiàng)目中,有 19 個(gè)都是以 CD19 為靶抗原,制藥巨頭諾華公司的明星產(chǎn)品CTL019、Juno Therapeutics 的 JCAR015、JCAR017 也都是以 CD19 為靶抗原的抗急/慢性淋巴細(xì)胞白血病產(chǎn)品,均表現(xiàn)了前所未有的臨床療效,其中 CTL019、JCAR015 對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病的治愈率均達(dá)到 85% 以上,這兩個(gè)產(chǎn)品也都于2014年獲得了美國(guó) FDA“突破性藥物”資格??梢?,CD19 靶抗原的提出,對(duì)于 CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)領(lǐng)域具有里程碑式的意義。

    此外,2011年,伊利諾伊大學(xué)基金會(huì)及賓夕法尼亞大學(xué)為主要申請(qǐng)人的專利申請(qǐng) WO2011US64191 中提到了除CD19、CD20 之外的其他血液腫瘤相關(guān)靶抗原,如 CD22、CD33 等,不過(guò)最終只有涉及血液腫瘤的 CD19 抗原的技術(shù)方案獲得了授權(quán)。Juno Therapeutics 的 CD22 CAR 治療B 細(xì)胞癌癥項(xiàng)目已進(jìn)入 I/II 期臨床研究階段。

    1.3.2 針對(duì)實(shí)體瘤的 CAR-T 靶點(diǎn) 在血液腫瘤方面取得突破進(jìn)展的同時(shí),研究者們也從未停止過(guò)將 CAR-T 技術(shù)應(yīng)用于實(shí)體瘤的努力。與血液腫瘤相比,實(shí)體瘤在其漫長(zhǎng)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中,在腫瘤細(xì)胞周圍進(jìn)化出了一個(gè)免疫抑制的微環(huán)境,在這個(gè)微環(huán)境中,存在許多具有抑制功能的 Treg 細(xì)胞、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞、腫瘤本身異常高表達(dá)的一些抑制分子(如 PD-L1)以及分泌的抑制性細(xì)胞因子等(如 TGF-β 和 IL-10),在這種情況下,CAR-T 細(xì)胞歸巢到腫瘤組織部位的能力就被大大削弱。在實(shí)體瘤CAR-T 靶點(diǎn)開發(fā)方面,在結(jié)腸癌抗原癌胚抗原(CEA)、結(jié)直腸癌抗原 A33、前列腺特異性膜抗原 PSMA 相關(guān)專利申請(qǐng)之后,Eshhar 研究組又于 1999年在專利申請(qǐng)WO1999IL00622 中報(bào)道了針對(duì)黑色素瘤相關(guān)腫瘤蛋白MAGE-1 的嵌合 T 細(xì)胞受體,MAGE-1 在除睪丸外的其他正常組織中均無(wú)表達(dá),而是僅在一些組織類型的腫瘤中表達(dá);美國(guó)衛(wèi)生和人力服務(wù)部的專利申請(qǐng) US20010803578中也對(duì)針對(duì)黑色素瘤抗原的 CAR 進(jìn)行了保護(hù),此外還有卵巢癌抗原;美國(guó)希望之城癌癥研究醫(yī)院的專利申請(qǐng)US20020120198 及系列申請(qǐng)報(bào)道了采用針對(duì) CE7+ 的CAR-T 治療兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤。但這些專利申請(qǐng)中涉及的靶點(diǎn)技術(shù)均未進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。

    直到 2007年,the General Hospital Corporation 和Children's Medical Center Corporation 為主要申請(qǐng)人的專利申請(qǐng) WO2007US21575 報(bào)道了針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體EGFRvIII 抗原的 CAR-T 可有效抑制小鼠顱內(nèi)腫瘤,并提出可采用表皮生長(zhǎng)因子受體 EGFRvIII 抗原的 CAR-T 治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤、乳腺癌、肺癌及卵巢癌。由此衍生的專利申請(qǐng) WO2012US29861、US201414184924 等也都鎖定了EGFRvIII 抗原為CAR-T 的治療靶點(diǎn)。諾華公司利用CAR-EGFRvIIIT 治療膠質(zhì)瘤的項(xiàng)目已進(jìn)入了臨床前試驗(yàn)階段,并于 2015年初設(shè)計(jì)出了臨床 I 期研究方案。

    2009年,美國(guó)希望之城癌癥研究醫(yī)院的專利申請(qǐng)WO2009US55029 報(bào)道了針對(duì)實(shí)體瘤抗原 Her2neu 的CAR-T。在 2015年4月的 ASCO 快報(bào)上報(bào)道了CAR-Her2neuT 治療實(shí)體瘤的臨床結(jié)果,該臨床試驗(yàn)由貝勒醫(yī)學(xué)院主導(dǎo),共招募了 17 位復(fù)發(fā)的 Her-2 陽(yáng)性肉瘤患者,在所檢測(cè)的 9 位患者中有 7 位患者血液中檢測(cè)到 CAR-T細(xì)胞存活超過(guò) 6 周的證據(jù),這些患者在接受 CAR-T 療法時(shí)均未接受其他療法,中位總存活期為 10 個(gè)月,其中一位患者觀察到腫瘤超過(guò) 90% 壞死的臨床表現(xiàn)。

    2011年,伊利諾伊大學(xué)基金會(huì)及賓夕法尼亞大學(xué)為主要申請(qǐng)人的專利申請(qǐng) WO2011US64191 中還提到了 ROR1,mesothelin 等實(shí)體瘤抗原,為后續(xù)研究奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。Juno Therapeutics 的研究項(xiàng)目 ROR-1 CAR 治療實(shí)體瘤及慢性淋巴細(xì)胞白血病目前處于臨床前試驗(yàn)階段。諾華公司的CART-Meso 治療胰腺間皮瘤項(xiàng)目已于 2015年4月發(fā)布了 I 期臨床數(shù)據(jù),在 5 名患者身上測(cè)試了 CART-Meso 療法,其中 2 人患有卵巢癌、2 人患有上皮間質(zhì)瘤(一種肺癌)、另有 1 人患有胰腺癌,這 5 名患者在此前接受過(guò)多種療法均告無(wú)效,該臨床 I 期研究中 5 位受試患者在接受治療時(shí)出現(xiàn)了敗血癥、氣短及白細(xì)胞水平升高等副作用,但無(wú)重大副作用,患者接受 T 細(xì)胞回輸后的第 28 天仍可檢測(cè)到 CAR-T 細(xì)胞的存在,同時(shí)有跡象顯示出這些 T 細(xì)胞向腫瘤部位富集,影像學(xué)手段顯示其中 1 名患者體內(nèi)的實(shí)體瘤體積出現(xiàn)萎縮跡象,另 1 名肺癌患者肺部的惡性細(xì)胞出現(xiàn)減少的跡象。雖然還未達(dá)到在白血病等非實(shí)體瘤方面的治療效果,但 CAR-T 療法已在實(shí)體瘤治療方面嶄露頭角,前景廣闊。

    此后,研究者們又陸續(xù)提出了在血液腫瘤、實(shí)體瘤和腦瘤均有表達(dá) CD70 抗原[6]、卵巢癌抗原葉酸受體 α(FRα)[7]、肝細(xì)胞癌抗原 GPC-3[8]、B7-H4[9]、多發(fā)性骨髓瘤抗原BCMA[10]、成纖維細(xì)胞活化蛋白(FAP)[11]、腫瘤內(nèi)皮標(biāo)記TEM1(CD248)或 TEM8[12]、葉酸受體 β(FRβ)[13]等 CAR-T新靶點(diǎn),相信不久的將來(lái)都會(huì)進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段,屆時(shí)也會(huì)充實(shí) CAR-T 在實(shí)體瘤領(lǐng)域的療效數(shù)據(jù)。

    1.3.3 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人相關(guān)專利申請(qǐng)現(xiàn)狀 中國(guó)申請(qǐng)人的相關(guān)專利申請(qǐng)均是基于已開發(fā)的靶點(diǎn)作出的抗體優(yōu)化等,制備了應(yīng)用于 CAR 的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、GPC-3 等的抗體,針對(duì) CD20 靶點(diǎn)制備了優(yōu)化的 CAR結(jié)構(gòu)。前文所述的中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的已發(fā)布 I 期臨床數(shù)據(jù)的抗 CD20-4-1BB-CD3zeta 項(xiàng)目便是基于專利申請(qǐng)201410062069.7 而作出的,顯示了卓越的療效。但目前中國(guó)還沒(méi)有關(guān)于 CAR-T 領(lǐng)域腫瘤新靶點(diǎn)的專利申請(qǐng)問(wèn)世。

    1.4 小結(jié)

    從 1997年利妥昔單抗被 FDA 成功獲批開始,依賴于抗體的 CAR-T 靶向治療技術(shù)重新進(jìn)入了人們的視野,隨之對(duì)于 CAR-T 新靶點(diǎn)的探索也成為了熱點(diǎn),隨著 1998年第一件 CAR-T 靶點(diǎn)相關(guān)專利申請(qǐng)出現(xiàn),十幾年間關(guān)于新靶點(diǎn)的探索從未間斷,專利申請(qǐng)如雨后春筍般涌出。在對(duì)于新靶點(diǎn)的探索研究中,有著雄厚資本的美國(guó)具有明顯的優(yōu)勢(shì),無(wú)論從申請(qǐng)量還是技術(shù)輸出方面都遙遙領(lǐng)先。而在該領(lǐng)域中,目前公開的中國(guó)申請(qǐng)人的專利申請(qǐng)均是基于已開發(fā)的靶點(diǎn)而進(jìn)行的研究,如抗體的優(yōu)化、CAR 結(jié)構(gòu)的優(yōu)化,對(duì)于新靶點(diǎn)的開發(fā),無(wú)論是申請(qǐng)量還是技術(shù)水平、技術(shù)輸出都還是空白。但截至目前進(jìn)入中國(guó)的相關(guān)國(guó)外申請(qǐng)也為數(shù)不多,僅有 4 篇涉及首次公開的新靶點(diǎn),這對(duì)于中國(guó)研究者來(lái)說(shuō)是個(gè)利好,仍然具有很大的研發(fā)與專利保護(hù)空間。

    2 啟示

    據(jù)報(bào)道,我國(guó)每年新增腫瘤患者 350 萬(wàn)以上,入院人數(shù)超過(guò)了 600 多萬(wàn),每年因癌癥死亡的人數(shù)高達(dá) 250 萬(wàn)以上,腫瘤治療領(lǐng)域潛在市場(chǎng)規(guī)模龐大。在 CAR-T 細(xì)胞治療技術(shù)領(lǐng)域,中國(guó)研究人員面臨著巨大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。對(duì)CAR-T 療法中的第一個(gè)重要環(huán)節(jié)——新靶點(diǎn)的開發(fā)技術(shù)發(fā)展和專利保護(hù)狀況進(jìn)行分析,為我國(guó)科研工作者提供一些啟示。

    第一,提升創(chuàng)新能力是根本。鑒于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院的相關(guān)專利申請(qǐng)涉及的方案已進(jìn)入臨床并取得了可喜的成效,表明我國(guó)在局部研發(fā)方面具有優(yōu)勢(shì),可廣泛建立合作機(jī)制,以局部帶動(dòng)整體,提高總體研究水平。可把主要研究目標(biāo)鎖定在更具潛力的實(shí)體瘤靶點(diǎn)研發(fā)方面,密切關(guān)注同行業(yè)國(guó)外大型制藥公司的前沿技術(shù)動(dòng)態(tài)、借鑒前人的研究經(jīng)驗(yàn),爭(zhēng)取早日形成自己的核心技術(shù)。

    第二,注重專利保護(hù)策略,提升專利保護(hù)和轉(zhuǎn)化意識(shí)。不僅要提升專利申請(qǐng)的意識(shí),更要提升運(yùn)用專利策略的意識(shí),在市場(chǎng)中實(shí)現(xiàn)雙贏。通過(guò)密切關(guān)注主要申請(qǐng)人的相關(guān)專利技術(shù),及時(shí)開展專利分析和預(yù)警工作,從而為科研方向的選擇提供服務(wù)。規(guī)避現(xiàn)有專利技術(shù)的壁壘,尋找機(jī)會(huì)及時(shí)申請(qǐng)外圍專利及后續(xù)衍生專利,盡快形成自己的專利布局。熟悉各國(guó)家和地區(qū)的專利審查標(biāo)準(zhǔn),為占領(lǐng)國(guó)際市場(chǎng)做充分準(zhǔn)備,使自身價(jià)值與利益實(shí)現(xiàn)最大化。此外,對(duì)于進(jìn)入中國(guó)的外國(guó)申請(qǐng),如果他們的核心專利在中國(guó)市場(chǎng)得到有效的專利保護(hù),這無(wú)疑將給國(guó)內(nèi)制藥企業(yè)帶來(lái)不小的壓力。不過(guò)到目前為止,CAR-T 靶點(diǎn)領(lǐng)域的“進(jìn)口”到我國(guó)的專利還處于未審或在審尚未結(jié)案的狀態(tài),因此,國(guó)內(nèi)相關(guān)領(lǐng)域研究人員應(yīng)當(dāng)密切關(guān)注法律狀態(tài)和審批過(guò)程,及時(shí)跟進(jìn),對(duì)于后續(xù)有可能授權(quán)的專利,必要時(shí)可采取無(wú)效訴訟等措施,延緩或阻礙其在中國(guó)取得專利權(quán),以保護(hù)國(guó)內(nèi)企業(yè)的利益。在轉(zhuǎn)化方面,充分利用政府及各級(jí)機(jī)構(gòu)的大力支持,積極建立合作機(jī)制,致力于將專利成果推向市場(chǎng),實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)轉(zhuǎn)化。

    [1] Ramos CA, Dotti G. Chimeric antigen receptor (CAR)-engineered lymphocytes for cancer therapy. Expert Opin Biol Ther, 2011, 11(7):855-873.

    [2] Alvarez-vallina LUIS, Russell SJ, Hawkins R, et al. Improvements in or relating to regulation of T cell activation: Europe, EP1009442. 2003-04-16.

    [3] Otten GR, Greenburg GB, Casentini-borocz D, et al. Targeted cytolysis of cancer cells: World Intellectual Property Organization,WO/1998/041613. 1998-09-24.

    [4] Sadelai M, Bander NH, Gong M, et al. Fusion receptors specific for prostate-specific membrane antigen and uses thereof: Europe,EP1109921. 2001-06-27.

    [5] Chen MY. New! PLA General Hospital released CART therapy phase I clinical data. Biodiscover.com, 2015-05-27 [2015-05-27]. http:// www.biodiscover.com/news/politics/119184.html.

    陳莫伊. 最新! 解放軍總醫(yī)院發(fā)布CAR-T療法 I期臨床數(shù)據(jù). 生物探索, 2015-05-27 [2015-05-27]. http://www.biodiscover.com/news/ politics/119184.html.

    [6] Gottschalk SMG, Shaffer DR, Spencer DM. Chimeric CD27 receptors for redirecting T cells to CD70-positive malignancies: United States,WO2011US58135. 2013-05-12.

    [7] Powell DJ, Coukos G. Compositions and methods for treating cancer:United States, WO2012US21738. 2014-02-20.

    [8] Kaplan D. Glypican-3-specific antibody and uses thereof: United States, WO2012US62765. 2014-10-30.

    [9] Scholler N, Dangaj D, Zhao A, et al. Isolated B7-H4 specific compositions and methods of use thereof: Europe, EP2773651. 2014-09-10.

    [10] Kochenderfer JN. Chimeric antigen receptors targeting B-cell maturation antigen: Europe, EP2836239. 2015-02-18.

    [11] June CH, Pure E, Wang LC, et al. Compositions and methods for targeting stromal cells for the treatment of cancer: United States,US201314042306. 2014-04-10.

    [12] Gottschalk SMG, Williams LC, Byrd TT, et al. Vascular-targeted T-cell therapy: World Intellectual Property Organization, WO/2014/164544. 2014-10-09.

    [13] Powell Jr, Daniel J. Chimeric antigen receptor specific for folate receptor beta: United States, US201414211784. 2014-09-25.

    10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.019

    100190 北京,國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

    郭婷婷,Email:guotingting@sipo.gov.cn

    2015-07-13

    *同為第一作者

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