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    吉利德抗HIV藥物專利發(fā)展分析

    2015-11-27 14:59:12耿勝燕何梅孜王芳菲陳紅霞
    關(guān)鍵詞:分案諾福韋吉利

    耿勝燕,何梅孜,王芳菲,陳紅霞

    ·調(diào)查與研究·

    吉利德抗HIV藥物專利發(fā)展分析

    耿勝燕*,何梅孜*,王芳菲,陳紅霞

    艾滋?。ˋIDS)是 HIV 病毒感染造成的傳染性疾病。自 1981年發(fā)現(xiàn)首例感染以來(lái),艾滋病席卷全球,造成650 萬(wàn)人感染,250 萬(wàn)人死亡,被稱為世界瘟疫[1]。目前,除了積極采取預(yù)防手段,艾滋病治療仍以藥物為主。據(jù)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示,2012年,全球抗艾滋病治療市場(chǎng)規(guī)模為 189 億美元,比上一年增長(zhǎng) 8.9%。預(yù)計(jì)到 2015年全球抗艾滋病治療市場(chǎng)規(guī)模將達(dá)到 240 億美元[2]。

    由于耐藥性擴(kuò)散、較大副作用及患者依從性的影響,抗HIV 老品種藥物銷售市場(chǎng)逐漸下滑,如阿巴卡韋、替拉那韋、司他夫定、去羥肌苷等市場(chǎng)銳減[3]。而新上市的藥物和復(fù)方制劑則備受歡迎,是當(dāng)前抗 HIV 市場(chǎng)的主推品種[4]。尤其是根據(jù)“雞尾酒”療法配制的復(fù)方制劑已經(jīng)成為市場(chǎng)的主導(dǎo)。2012年全球抗 HIV 市場(chǎng)領(lǐng)先的 7 個(gè)復(fù)方制劑品種市場(chǎng)份額已經(jīng)達(dá)到 92.43 億美元,占據(jù)總體市場(chǎng)的一半左右[5]。其中,吉利德科學(xué)公司(Gilead Sciences,Inc.)的 Atripla在 2012年全球市場(chǎng)的銷售額為 35.74 億美元,比上一年增長(zhǎng) 10.82%,是抗 HIV 市場(chǎng)的領(lǐng)軍者[6]。吉利德科學(xué)公司也憑借旗下的復(fù)方制劑占據(jù) HIV 市場(chǎng)的頭把交椅。

    本文針對(duì)吉利德科學(xué)公司的復(fù)方制劑,淺析其主要抗HIV 藥物的專利構(gòu)成和發(fā)展脈絡(luò),概述其發(fā)展動(dòng)態(tài),以便我國(guó)廠商了解和借鑒吉利德的藥物開(kāi)發(fā)動(dòng)向和保護(hù)思路,結(jié)合自身狀況把握時(shí)機(jī),合理開(kāi)發(fā)。

    1 吉利德主要復(fù)方制劑的專利保護(hù)狀況

    如表1 所示,自 2001年至 2013年,吉利德科學(xué)公司共有 6 個(gè)抗 HIV 藥物獲得 FDA 批準(zhǔn)上市[7],分別是:Viread、Emtriva、Truvada、Atripla、Complera 和 Stribild。其中包含元老級(jí)別的兩種藥是恩曲他濱[8]和(或)替諾福韋。

    表1 吉利德上市的抗 HIV 藥物

    1.1 恩曲他濱

    作為“基酒”之一的恩曲他濱,最早由愛(ài)莫里(Emory)大學(xué)申請(qǐng)了專利。吉利德公司向愛(ài)莫里大學(xué)一次性支付了5.25 億美元,以購(gòu)買恩曲他濱的使用權(quán),并最終完成了研發(fā)和上市[9]。恩曲他濱在中國(guó)的核心專利是 ZL92101981.5(分案 ZL95109814.4、ZL98108905.4 和 ZL02144033.6)和 ZL93120708.8(分案 ZL96113425.9、ZL200510008031.2),均已到期,對(duì)此,吉利德聯(lián)合雅培制藥公司、三角藥物公司開(kāi)發(fā)恩曲他濱新的晶型,并獲得專利 ZL02808285.0,其相關(guān)的分案申請(qǐng) CN201210146877.2、CN201210146880.4 和CN201210146874.9 尚在審查過(guò)程中。除了晶型的研發(fā),目前國(guó)外申請(qǐng)人對(duì)于該藥物的申請(qǐng)以復(fù)方藥物為主,占 2000年以后國(guó)外申請(qǐng)人專利申請(qǐng)總量的 73%。除了 Complera的專利 ZL200480025426.7 所有人是泰博特克(Tibotec)公司,吉利德憑借 Truvada(ZL200480002190.5)、Atripla(ZL200680026866.3)、Stribild(ZL201080006646.0)等藥物的專利成為恩曲他濱復(fù)方制劑最為主要的專利權(quán)持有人(圖1)。另外,吉利德還對(duì)復(fù)方藥物的劑型進(jìn)行改進(jìn)并提出申請(qǐng) CN200680026180.4、CN200980115840.X,目前仍在審查階段。

    1.2 替諾福韋

    吉利德復(fù)方制劑中另外一種重要的“基酒”是替諾福韋酯,其最早的專利申請(qǐng)為吉利德申請(qǐng)的 WO9403467,該申請(qǐng)并沒(méi)有進(jìn)入中國(guó)[10]。但是,如圖2 所示,吉利德關(guān)于替諾福韋酯、替諾福韋二吡呋酯富馬酸鹽的專利申請(qǐng)均進(jìn)入中國(guó),核心專利之一是 ZL97197460.8,該專利保護(hù)替諾福韋酯及其制備方法。另一組核心專利是 ZL98807435.4及其分案 ZL200410046290.X、ZL200510099916.8 和ZL200710196265.3,其保護(hù)替諾福韋酯的富馬酸鹽,即目前作為替諾福韋藥物的富馬酸替諾福韋二吡呋酯(PMPA)。作為替諾福韋酯的最主要的專利持有人,吉利德除了將其用于復(fù)方制劑,另外也研發(fā)其劑型,并對(duì)其局部制劑申請(qǐng)專利ZL200580023210.1。然而,替諾福韋的專利權(quán)卻屢遭質(zhì)疑和挑戰(zhàn)。在印度,西普拉公司(Cipla)認(rèn)為其不具備足夠的獨(dú)創(chuàng)性,而此觀點(diǎn)也被印度專利局接受,并否決了吉利德的專利申請(qǐng);在中國(guó),上海奧銳特制藥公司提出了替諾福韋的無(wú)效請(qǐng)求,2013年7月9日復(fù)審委員做出第 20990號(hào)決定宣布專利 ZL98807435.4 無(wú)效,而專利 ZL200710196265.3和 ZL97197460.8 也處于無(wú)效審查階段。吉利德公司已經(jīng)對(duì)上述無(wú)效決定提出訴訟。

    1.3 替諾福韋衍生物

    面對(duì)替諾福韋專利的重重危機(jī),除了采取法律手段爭(zhēng)取專利權(quán)的維持,吉利德公司還在積極開(kāi)發(fā)和尋找其合適的替代品。如圖2 所示,早在 2001年,吉利德就提出了申請(qǐng)(專利號(hào) ZL01813161.1,分案專利號(hào) ZL200410097845.3),將替諾福韋與氨基酸連接并制成富馬鹽[tenofovir alafenamide fumarate,TFA(GS-7340)]。2012年11月,吉利德宣布 TFA的 II 期臨床達(dá)到主要目標(biāo),很可能成為替諾福韋的替代藥物;另外,吉利德還申請(qǐng)了核苷磷酸酯綴合物,包括專利號(hào)ZL200580032556.8(其分案申請(qǐng) CN201010243773.4 和 ZL201010243774.9)和 CN200580032567.6,這種前藥能夠起增加溶解度、吸收和親脂性的作用,優(yōu)化了藥物遞送、生物利用度和功效。吉利德還于 2009年提出 200980126248.X,請(qǐng)求保護(hù)前藥的檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、丙二酸鹽。

    圖1 恩曲他濱的主要專利及申請(qǐng)

    圖2 替諾福韋相關(guān)藥物專利概況

    1.4 Sofosbuvir

    特別值得一提的是,吉利德還將這種磷酸酯化的衍生方法用于其他藥物,包括蛋白酶抑制劑、抗 HPV 藥物、抗炎藥物等,而其中最為成功和引人矚目的是 sofosbuvir[11]。該化合物的核心專利申請(qǐng)也進(jìn)入中國(guó),申請(qǐng)?zhí)枮镃N200880018024.2 和 CN201080032541.2。Sofosbuvir 于2013年12月被 FDA 批準(zhǔn)上市,商品名 Sovaldi,其不僅能用于 HCV 感染,而且能用于 HCV/HIV-1 共同感染。而在此之前,丙型肝炎的治療藥物在丙肝和艾滋病同時(shí)感染的病例中的治療效果并不突出,并且會(huì)與艾滋病治療藥物發(fā)生嚴(yán)重的相互作用。因此,sofosbuvir 作為開(kāi)創(chuàng)性的重磅藥物被多方看好,吉利德也很有可能憑借該藥物成為丙肝市場(chǎng)的領(lǐng)導(dǎo)者[12]。

    1.5 Viread 和 Emtriva 復(fù)方藥物

    在開(kāi)發(fā)了 Viread 和 Emtriva 這兩種單方藥物后,吉利德以它們?yōu)榛A(chǔ)成功開(kāi)發(fā)了數(shù)個(gè)復(fù)方制劑[13]。如圖3 所示,吉利德首先將替諾福韋酯富馬酸鹽和恩曲他濱藥物制成復(fù)方制劑 Truvada,相應(yīng)的中國(guó)專利是 ZL200480002190.5,保護(hù)恩曲他濱和替諾福韋 DF,以及恩曲他濱和替諾福韋DF 和第三活性劑 Reyataz、Kaletra 或 Sustiva 的復(fù)方制劑。接著,吉利德除了對(duì) Truvada 的劑型進(jìn)行改進(jìn)和開(kāi)發(fā)并提出了專利申請(qǐng) CN200680026180.4 和 CN200980115840.X;更為重要的是,以 Truvada 作為“基酒”,進(jìn)一步與其他藥物配制超級(jí)雞尾酒。吉利德向 Truvada 中加入默克公司的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑依非韋侖,構(gòu)成三合一復(fù)方制劑,即首個(gè)三合一藥物 Atripla,其在中國(guó)的專利為 ZL200680026866.3,患者每天只需服用一次,每次只需要服用一粒,極大地簡(jiǎn)化了以往雞尾酒療法的繁復(fù)而苛刻的服藥方案,上市不久便登上了市場(chǎng)銷售量第一的寶座。接著,吉利德與泰博特克公司達(dá)成就 Truvada 與利匹韋林(rilpivrine)組合藥物的開(kāi)發(fā)和商品化達(dá)成協(xié)議,并于 2011年推出第二個(gè)三合一藥物Complera,該藥物在中國(guó)的專利為 ZL200480025426.7,專利權(quán)人為泰博特克公司。而在最新上市的四合一藥物Stribild 中,Truvada 則聯(lián)合了新成員埃替格韋(elvitegravir,GS-9137)和 cobicistat,構(gòu)成四聯(lián)制劑,在中國(guó)也相應(yīng)申請(qǐng)了專利 CN201080006646.0,并獲得授權(quán)。

    圖3 吉利德抗 HIV 藥物相關(guān)專利概況

    1.6 依非韋倫

    作為 Atripla 活性成分之一的依非韋倫的專利ZL93117660.3(申請(qǐng)人為默克公司)也已經(jīng)于 2013年11月26日到期,其保護(hù)的是依非韋倫的化合物、組合物及其制備方法;該申請(qǐng)有兩個(gè)分案專利 ZL98121309.X 和ZL99118108.5,前者保護(hù)依非韋倫與 L-697、661、AZT、ddI 或 ddC 的復(fù)方制劑,后一個(gè)保護(hù)苯并噁嗪類化合物與核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的協(xié)同組合物。默克公司的另一個(gè)專利 ZL96194132.4 和 ZL98805059.5 涉及手性合成方法,ZL98802171.4 及其分案專利 ZL200001122709.5 分別保護(hù)依非韋倫的結(jié)晶工藝以及晶型。該藥物的一個(gè)重要國(guó)外專利持有人是杜邦公司和布里斯托爾—邁爾斯斯奎布藥品公司(百時(shí)美施貴寶公司),專利 ZL99802950.5 保護(hù)用于口服給予依非韋侖的液體藥用組合物、膠囊;ZL99804801.1 則保護(hù)有效量的依非韋倫和 10% 重量以上的崩解劑的壓制片劑和膠囊劑。雖然上述專利從晶體、劑型等角度對(duì)依非韋倫進(jìn)行了保護(hù),但是由于該藥物臨床上多是與其他藥物聯(lián)用,因此,復(fù)方制劑是依非韋倫開(kāi)發(fā)的趨勢(shì)和重頭戲。在百時(shí)美施貴寶、默克和吉利德協(xié)商開(kāi)發(fā)的 Atripla 上市之前,依非韋倫是美國(guó)市場(chǎng)銷量最大的艾滋病治療藥。而 Atripla上市僅一年,銷售額即達(dá)到 9 億美元[14]。

    1.7 Cobicistat 和埃替格韋

    面對(duì)多個(gè)抗 HIV 藥物的專利懸崖,吉利德也在嘗試從新的角度進(jìn)行突圍,四聯(lián)制劑 Stribild 中的 cobicistat 是其成果之一[15]。Cobicistat 是吉利德研發(fā)的藥物代謝動(dòng)力調(diào)節(jié)劑,通過(guò)抑制細(xì)胞色素 P450 單加氧酶,從而改變共同給藥的藥物的藥代動(dòng)力學(xué),該藥物的核心專利為ZL200780025607.3 和 ZL200880013255.4,除了涉及制劑和復(fù)方制劑的 ZL200980115840.X 和 ZL201080006646.0 以外,吉利德還在 2010年提出關(guān)于其制備方法以及中間體的申請(qǐng) CN201080014307.7。Stribild 中的另一新成員是埃替格韋,屬于 HIV 整合酶抑制劑,最早由日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)社研發(fā)[16]。其核心專利也進(jìn)入中國(guó),分別為ZL200380100277.1、ZL200580016142.6、ZL200780016151.4。2005年,吉利德與日本煙草產(chǎn)業(yè)株式會(huì)達(dá)成協(xié)議,獲得埃替格韋在日本以外的全球范圍內(nèi)生產(chǎn)和銷售此藥物的權(quán)利,并就該藥物的制備方法以及組合物提出了多個(gè)申請(qǐng),其中進(jìn)入中國(guó)的有 CN200780033907.6(分案 CN201210224990.8)、CN200880106554.2、CN200980115840.X、CN200880022816.7、CN200880022821.8 和 CN201080006646.0。其中,埃替格韋與其他抗 HIV 藥物以及代謝調(diào)節(jié)劑的聯(lián)合制劑的專利包括 ZL200880022816.7、ZL20088002282.1、ZL201080006646.0。

    2 結(jié)語(yǔ)

    自 1987年FDA 批準(zhǔn)首個(gè)抗 HIV 藥物齊多夫定上市以來(lái),抗 HIV 藥物已經(jīng)有核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、融合抑制劑、整合酶抑制劑、復(fù)方制劑等多元化品種[17]。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的積累,以吉利德為代表的國(guó)外廠商在科技基礎(chǔ)以及新藥研發(fā)方面處于領(lǐng)先地位,而且,還通過(guò)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合以及專利壁壘等手段保護(hù)自身的優(yōu)勢(shì)地位和市場(chǎng)利益。雖然部分傳統(tǒng)藥物專利已經(jīng)或即將到期,但是國(guó)外廠商研發(fā)的新型藥物在不斷崛起,并憑借優(yōu)異的療效迅速替代已有藥物,繼續(xù)壟斷市場(chǎng)[18]。

    然而,各制藥巨頭之間也并非是永遠(yuǎn)的同盟,面對(duì)巨大的市場(chǎng)利益,它們之間也存在矛盾和競(jìng)爭(zhēng)。替諾福韋的專利權(quán)之爭(zhēng)尚未平息,吉利德剛剛上市的重磅抗丙肝藥物sofosbuvir 又陷入更大的專利糾紛。默克向吉利德發(fā)出通知,認(rèn)為 sofosbuvir 侵犯了它的兩個(gè)專利,并為此要求支付 10% 的凈銷售額作為許可費(fèi)。羅氏和 Idenix Pharma 也參與了 sofosbuvir 的爭(zhēng)奪。前者以 sofosbuvir 是他們研究的 PSI-6130 的前藥為由認(rèn)為自己也擁有 sofosbuvir 的部分權(quán)利。Idenix 則與默克一樣,宣稱 sofosbuvir 在自己專利的保護(hù)范圍內(nèi)。

    國(guó)外巨頭的紛爭(zhēng)也為我們擊破壟斷提供了更多的機(jī)會(huì),對(duì)于國(guó)內(nèi)廠家,目前的抗 HIV 藥物形勢(shì)既是挑戰(zhàn)同時(shí)也是機(jī)遇。雖然化學(xué)藥物專利長(zhǎng)期為國(guó)外廠商壟斷,但是,我國(guó)的傳統(tǒng)藥物仍然有巨大的優(yōu)勢(shì)和開(kāi)發(fā)潛力[19],而且,隨著多個(gè)專利藥物的到期,中西醫(yī)結(jié)合復(fù)方制劑以及藥物的衍生、劑型和組合有了更多的選擇[20]。另一方面,隨著法律素質(zhì)的提升和信息交流的重視,我國(guó)廠商對(duì)藥物的開(kāi)發(fā)也更為謹(jǐn)慎,法律武器的運(yùn)用也更為靈活和熟練。從拉米夫定到替諾福韋,我國(guó)廠商正在從倉(cāng)促被動(dòng)應(yīng)戰(zhàn)向主動(dòng)挑戰(zhàn)轉(zhuǎn)變。同時(shí),也應(yīng)意識(shí)到,科學(xué)進(jìn)步以及科技創(chuàng)新是專利的基礎(chǔ),是專利保護(hù)的內(nèi)在力量來(lái)源,只有我國(guó)廠家提升自身科技能力,推出自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的“重磅炸彈”,才能真正占據(jù)抗HIV 藥物市場(chǎng)的一席之地。

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    10.3969/j.issn.1673-713X.2015.06.020

    100096 北京,國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心

    耿勝燕,Email:aillen_3@sina.com

    2015-07-21

    *同為第一作者

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