淫羊藿在勃起功能障礙治療中的研究進(jìn)展

陳學(xué)勤 綜述 姜 睿 審校瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科（四川瀘州 646000）

淫羊藿在勃起功能障礙治療中的研究進(jìn)展

陳學(xué)勤 綜述 姜 睿 審校
瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科（四川瀘州 646000）

勃起功能障礙（Erectile Dysfunction，ED）是指持續(xù)或反復(fù)不能獲得或維持充分陰莖勃起而無(wú)法完成滿意性行為的情況[1]，好發(fā)于40歲以上的中老年男性，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。許多因素（如心血管疾病﹑糖尿病﹑外傷手術(shù)、精神壓力等）均可導(dǎo)致ED發(fā)生。目前，5型磷酸二酯酶抑制劑（phosphodiesterase type5 inhibitors，PDE5Is）為治療D的首選藥物，其有效率為60%～70%，部分患者療效不佳，且多數(shù)患者停藥后勃起功能不能維持[2]，因此需要尋找新的治療ED的藥物。中醫(yī)藥治療ED有著悠久的歷史，淫羊藿是一種重要的中藥材，被廣泛的用于改善ED。本文就淫羊藿治療ED的研究進(jìn)展作一綜述。

一、淫羊藿的主要成分

淫羊藿為中國(guó)傳統(tǒng)補(bǔ)益中藥，別名-仙靈脾，為小檗科淫羊藿屬植物淫羊藿的全草。淫羊藿的主要有效成分為黃酮類化合物，主要含有淫羊藿苷、淫羊藿次苷Ⅰ、淫羊藿次苷Ⅱ等，淫羊藿苷是淫羊藿的主要活性成分，它是淫羊藿中提取出的一種無(wú)定形黃色粉末，熔點(diǎn)在231℃～233℃之間，經(jīng)膽汁排泄是淫羊藿苷的主要排泄途徑[3]。口服淫羊藿后，所含的淫羊藿苷和淫羊藿次苷Ⅱ被吸收入血，部分淫羊藿苷在腸道細(xì)菌水解作用下水解成淫羊藿次苷Ⅱ，淫羊藿次苷Ⅱ比淫羊藿苷吸收速度快，血漿藥物達(dá)峰值濃度時(shí)間短，半衰期長(zhǎng)，淫羊藿次苷Ⅱ是淫羊藿苷在體內(nèi)的主要活性形式[4, 5]。

二、淫羊藿治療EDED的分子機(jī)制

1. 對(duì)一氧化氮合酶（NOS）的影響：陰莖勃起是在神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)下的陰莖動(dòng)脈、陰莖海綿體、陰莖靜脈回流等一系列的血流動(dòng)力學(xué)的變化過(guò)程。一氧化氮（NO）是陰莖勃起過(guò)程中重要的信號(hào)分子，NOS能夠催化產(chǎn)生NO，NOS有3種亞型，即：內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、神經(jīng)型一氧化氮合酶（nNOS）、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）[6]。nNOS定位于人陰莖海綿體神經(jīng)細(xì)胞，eNOS 定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞，兩者在海綿體平滑肌松弛過(guò)程中均起重要作用，iNOS在正常的海綿體組織中不表達(dá)，而在病理進(jìn)程中可能呈現(xiàn)雙重作用[7]。NOS亞型在海綿體組織中的表達(dá)和活性與陰莖勃起功能密切相關(guān)，在糖尿病性、老齡和去勢(shì)等動(dòng)物陰莖海綿體組織中，NOS表達(dá)水平顯著降低[8, 9]。淫羊藿苷通過(guò)提高NOS活性，增強(qiáng)NO-cGMP 信號(hào)通路表達(dá)，舒張陰莖海綿體平滑肌，促進(jìn)陰莖勃起[10]。淫羊藿苷可以通過(guò)提高nNOS 和eNOS的表達(dá)水平，改善去勢(shì)、動(dòng)脈性等ED大鼠的勃起功能[8]。長(zhǎng)期口服淫羊藿苷，可以提高去勢(shì)、血管及神經(jīng)損傷等ED大鼠陰莖海綿體平滑肌中nNOS 和iNOS的基因和蛋白表達(dá)，對(duì)ED病理變化有修復(fù)作用，從而改善勃起功能，這種效應(yīng)與睪酮的影響無(wú)關(guān)[11, 12]。淫羊藿次苷Ⅱ可增強(qiáng)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞eNOS表達(dá)，提高NOS活性[13]。淫羊藿次苷Ⅱ通過(guò)增加大鼠陰莖海綿體組織nNOS的表達(dá)和活性，提高細(xì)胞內(nèi)cGMP水平，恢復(fù)nNOS陽(yáng)性神經(jīng)，防止海綿體平滑肌萎縮，預(yù)防陰莖纖維化[14-15]。iNOS對(duì)糖尿病大鼠模型海綿體組織具有保護(hù)作用， 這種保護(hù)作用是通過(guò)抗纖維化、抗氧化作用、保護(hù)平滑肌細(xì)胞同時(shí)減少其凋亡完成的[16]。淫羊藿苷對(duì)雄激素部分缺乏的大鼠具有保護(hù)作用，也表現(xiàn)在可以減少陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞的凋亡率[17]，但這種作用是否與 iNOS有關(guān)，有待進(jìn)一步的研究。

2. 對(duì)PDE5的影響：在陰莖組織中，NO-cGMP信號(hào)通路誘導(dǎo)勃起發(fā)生，而松弛過(guò)程則需要磷酸二酯酶5（PDE5）水解完成，PDE5降解cGMP，使細(xì)胞內(nèi)cGMP濃度降低，抑制PDE5的活性可以提高cGMP在海綿體內(nèi)的活性和濃度，引起平滑肌松弛和陰莖勃起，此即為PDE5I治療ED的機(jī)制，抑制PDE5活性的藥物均可引起陰莖勃起[18]。淫羊藿苷能明顯抑制PDE5活性，增加cGMP在陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)的濃度，增強(qiáng)NO-cGMP通路活性，從而松弛陰莖海綿體平滑肌，改善勃起功能[19]。淫羊藿苷對(duì)cGMP特異性PDE5活性的抑制作用呈濃度依賴性，且抑制效果較cAMP特異性PDE4的抑制效果高167倍，從而選擇性提高cGMP濃度而增強(qiáng)勃起功能[20]。進(jìn)一步的研究證實(shí)淫羊藿苷主要抑制PDE5的3種異構(gòu)體：PDE5A1、PDE5A2及PDE5A3，而三種PDE5結(jié)構(gòu)略有不同，但3種亞型具有相似的cGMP催化活性和藥物敏感性[19]。淫羊藿苷能夠顯著降低PDE5在陰莖海綿體平滑肌中的表達(dá)，減少cGMP的降解，提供cGMP在陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞內(nèi)的濃度，增強(qiáng)NO-cGMP通路活性，從而松弛陰莖海綿體平滑肌，改善勃起功能[21]。淫羊藿苷能明顯降低PDE5A1、PDE5A2這兩種亞型在大鼠陰莖組織的表達(dá)，而PDE5A1可能是淫羊藿苷對(duì)PDE5mRNA調(diào)控的主要目標(biāo)[22]。淫羊藿次苷Ⅱ可與PDE5的功能域結(jié)合而顯著抑制其酶活性，淫羊藿次苷Ⅱ主要與PDE5A1的活性位點(diǎn)結(jié)合而抑制其活性，這種抑制作用至少是抑制PDE5其他亞型的10倍。淫羊藿次苷Ⅱ的PDE5抑制作用約為西地那非對(duì)PDE5抑制作用的十分之一[14]。

3. 對(duì)RhoA/Rho激酶信號(hào)通路的影響：RhoA/Rho激酶信號(hào)通路是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的介導(dǎo)海綿體血管收縮的信號(hào)系統(tǒng)，RhoA/Rho激酶可以抑制體內(nèi)eNOS蛋白表達(dá)水平及活性，使得cGMP水平降低[23]。Rho激酶是一種蘇氨酸/絲氨酸蛋白激酶，主要存在ROCK1和ROCK2兩種亞型，兩種亞型在嚙齒類動(dòng)物及人的各個(gè)組織器官，包括各個(gè)器官的血管組織上均有表達(dá)，RhoA/Rho激酶信號(hào)通路參與陰莖勃起過(guò)程，RhoA/ Rho激酶-鈣離子敏感途徑對(duì)于保持海綿體平滑肌收縮張力、維持陰莖疲軟狀態(tài)至關(guān)重要[24]。RhoA/Rho激酶信號(hào)通路在ED的發(fā)生中起重要作用，糖尿病、高血壓、老年等大鼠陰莖海綿體內(nèi)Rho信號(hào)通路增強(qiáng)。Rho激酶抑制劑注入大鼠陰莖海綿體，可使血管舒張，海綿體內(nèi)壓增高，且其途徑是非NO依賴性的血管舒張途徑[25]。淫羊藿能夠抑制自發(fā)性高血壓大鼠陰莖海綿體組織內(nèi)RhoA /Rho激酶的表達(dá)及活性，使Rock2的表達(dá)降低，減弱平滑肌收縮的作用，協(xié)同松弛海綿體平滑肌細(xì)胞，從而改善陰莖勃起功能[21]。

4. 增強(qiáng)海綿體平滑肌增殖，減少自噬：ED患者海綿體組織平滑肌細(xì)胞/膠原纖維（SMC/CF）顯著降低[26, 27]。糖尿病ED患者的陰莖海綿體平滑肌組織和血管床中，糖基化終產(chǎn)物（advanced glycosylation end products，AGE）的濃度增加[28]。糖基化終產(chǎn)物通過(guò)干擾離子通道，間隙連接和受體，使鈣離子釋放和血流量均減少，導(dǎo)致平滑肌細(xì)胞松弛機(jī)制受損[29]。糖尿病大鼠的勃起功能下降與SMC增殖下調(diào)和SMC/CF比例的下調(diào)有相關(guān)，其海綿體平滑肌細(xì)胞有過(guò)度自噬現(xiàn)象，均與mTOR（哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白）通路下調(diào)有關(guān)。淫羊藿次苷Ⅱ可能通過(guò)下調(diào)AGE的濃度，減少自噬和調(diào)節(jié)mTOR通路來(lái)增強(qiáng)陰莖海綿體SMC增殖、增加SMC/CF比例改善糖尿病ED大鼠陰莖勃起功能[30]。淫羊藿苷對(duì)雄激素缺乏的ED大鼠以及糖尿病ED大鼠陰莖海綿體組織具有保護(hù)作用，表現(xiàn)在可以減少陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞的凋亡，提高陰莖海綿體平滑肌細(xì)胞的含量,從而改善大鼠勃起功能[17]。

5. 激活內(nèi)源性干細(xì)胞：人體內(nèi)各器官均存在多能分化潛力的干細(xì)胞或前體細(xì)胞，稱為內(nèi)源性干細(xì)胞，這些細(xì)胞的增殖、分化，對(duì)于組織穩(wěn)態(tài)和損傷后修復(fù)具有重要作用。通過(guò)激活內(nèi)源性的干細(xì)胞而改善再生反應(yīng)以治療退行性疾病，可能提供了一個(gè)新的思路[31]。干細(xì)胞可以進(jìn)行自我更新和維持長(zhǎng)時(shí)間的增殖分化，而且可以分泌大量的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，不同組織來(lái)源的干細(xì)胞、基因轉(zhuǎn)染的干細(xì)胞、干細(xì)胞裂解液以及組織工程等已成功應(yīng)用在ED的治療中[32]。淫羊藿及其提取物對(duì)內(nèi)源性干細(xì)胞具有直接促增殖作用，淫羊藿可通過(guò)動(dòng)員與提高激素、細(xì)胞因子水平激活內(nèi)源性干細(xì)胞，發(fā)揮機(jī)體儲(chǔ)備的潛力而治療疾病[33]。ED的發(fā)生與陰莖海綿體神經(jīng)損傷，海綿體平滑肌細(xì)胞減少，膠原沉積，nNOS陽(yáng)性神經(jīng)減少和沃勒變性有關(guān)。陰莖內(nèi)源性干細(xì)胞可能主要位于白膜下和海綿竇周?chē)?，淫羊藿次苷Ⅱ能夠明顯恢復(fù)nNOS陽(yáng)性神經(jīng)，保護(hù)海綿體平滑肌，防止海綿體平滑肌萎縮、纖維化，改善勃起功能，這種作用可能是通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性干細(xì)胞的分化的機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的。淫羊藿次苷Ⅱ增強(qiáng)內(nèi)源性干細(xì)胞的分化可能是由于p38蛋白激酶的激活引起的[34]。

6. 淫羊藿聯(lián)合其他中藥途徑：淫羊藿苷可以通過(guò)增加自發(fā)性高血壓大鼠陰莖海綿體內(nèi)eNOS和nNOS的表達(dá)，降低PDE5的表達(dá)和RhoA/Rho激酶的活性，提高其最大海綿體內(nèi)壓與平均動(dòng)脈壓比值（ICPmax/ MAP）；燈盞花素可抑制自發(fā)性高血壓大鼠陰莖海綿體內(nèi)RhoA/Rho激酶Rock1、Rock2的表達(dá)的及活性，提高實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的ICPmax/MAP；兩者協(xié)同作用改善自發(fā)性高血壓大鼠的ICPmax/MAP，較單一用藥療效更好[21]。

三、淫羊藿治療勃起功能障礙的臨床應(yīng)用

中藥淫羊藿用于臨床治療ED已經(jīng)有超過(guò)千年的歷史。對(duì)輕中度ED患者進(jìn)行口服'淫羊藿苷（純度99.8%）片治療（100 mg，每日3次，共1個(gè)月），利用國(guó)際勃起功能障礙評(píng)分表（IIEF5）進(jìn)行安慰劑對(duì)照研究，結(jié)果顯示淫羊藿苷能顯著增強(qiáng)陰莖勃起功能，臨床有效率達(dá)75%，除少數(shù)輕度胃腸道刺激癥狀外無(wú)明顯全身性副作用[35]。臨床應(yīng)用從淫羊藿中提取的脫水淫羊藿素（淫羊藿苷代謝產(chǎn)物之一）同系物治療中老年男性ED，可以提高陰莖勃起強(qiáng)度和勃起持續(xù)時(shí)間，療效與PDE5抑制劑枸櫞酸西地那非無(wú)明顯差異[36]。

四、總結(jié)

淫羊藿治療ED療效確切，具有多靶點(diǎn)作用的特點(diǎn)，目前關(guān)于淫羊藿與治療ED研究的樣本量較小、觀察的時(shí)間較短。而長(zhǎng)期低劑量應(yīng)用淫羊藿治療ED的臨床效果以及淫羊藿通過(guò)激活干細(xì)胞修復(fù)受損的陰莖海綿體及勃起神經(jīng)的詳細(xì)機(jī)制等有待進(jìn)一步深入研究。隨著淫羊藿治療ED機(jī)制研究的更加深入，淫羊藿治療ED必將具有廣泛的應(yīng)用前景。

致謝：本課題由四川省科技廳基金（14JC0803）基金項(xiàng)目資助

關(guān)鍵詞淫羊藿; 勃起功能障礙

參 考 文 獻(xiàn)

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（2015-02-27收稿）

doi:10.3969/j.issn.1008-0848.2015.04.018

中圖分類號(hào)R 698.1