腺苷酸活化蛋白激酶信號通路與冠心病氣虛證理論的關(guān)系

李 明，孫彥琴，陳 磊，郭 嬌，劉新燦，唐榮欣

1 冠心病與氣虛

冠心?。–HD）是嚴(yán)重影響人類健康的常見病、多發(fā)病，是威脅人類健康的疾病之一，預(yù)防和治療冠心病成為保護(hù)人類健康的重要課題。冠心病屬于中醫(yī)“胸痹”“心痛”“真心痛”等范疇。張仲景在《金匱要略》中提到：“夫脈當(dāng)取太過不及，陽微陰弦，即胸痹而痛，所以然者責(zé)其極虛也”。將胸痹病機(jī)概括為“陽微陰弦”，“陽微”即為寸口脈沉而細(xì)，系指上焦陽氣不足，胸陽不振，“責(zé)其極虛也”；“陰弦”即尺脈弦緊，意指陰邪內(nèi)盛，水飲停聚，上泛胸中而致胸痹心痛，揭示冠心病、胸痹乃本虛標(biāo)實(shí)之病變實(shí)質(zhì)。從20世紀(jì)60年代起，中醫(yī)開始研究CHD的病因病機(jī)特點(diǎn)，20世紀(jì)70年代始，逐漸認(rèn)識到“血瘀”是CHD的主要病理因素，貫穿于CHD的發(fā)病始終。除了“血瘀”“痰濁”等病理因素外，本病的病理特點(diǎn)是本虛而標(biāo)實(shí)，虛實(shí)互見。虛以心氣虛為主，旁及脾腎；標(biāo)實(shí)以瘀血、痰濁為主，寒凝、氣滯次之。隨著循證醫(yī)學(xué)的理念在中醫(yī)學(xué)中的逐漸滲透，眾多的臨床調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)冠心病的中醫(yī)證型以氣虛血瘀證最為多見，其中氣虛證是冠心病的主要發(fā)病機(jī)制之一［1，2］。

從冠心病的發(fā)病特點(diǎn)看，冠心病多發(fā)于老年，冬季多發(fā)，尤其是不良心血管事件（心肌梗死、心源性死亡等）多發(fā)于冬季，這與老年人正氣虧虛，冬季寒冷，陽氣虧虛有關(guān)。研究證實(shí)［3］隨著年齡的增大CHD的發(fā)病率顯著增加，與青中年相比，老年人群年齡每增加10歲，冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加12.70%?？梢姽谛牟〉陌l(fā)生與年老體衰、臟腑功能減退、抗病能力低下密切相關(guān)。無論寒濕、痰濁、氣滯、氣虛都可致病，但外邪致病多以氣虛為前提條件?！罢龤馓澨摗币孕臍馓撟顬橥怀?，心氣無力推動血流之運(yùn)行，自然生痰、生瘀。

針對冠心病氣虛這一病理特點(diǎn)，應(yīng)用補(bǔ)氣中藥多能收到良好療效。陳可冀院士對冠心病的診療經(jīng)驗(yàn)提出“三通”和“兩補(bǔ)”治療心絞痛的臨證思想，前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示補(bǔ)氣法治療心絞痛有助于減少終點(diǎn)事件的發(fā)生［4］。冠心病介入術(shù)后中醫(yī)證候調(diào)查也顯示介入術(shù)后氣虛證明顯增加，給予補(bǔ)氣藥物對于冠心病介入術(shù)后尤為重要［5］。目前臨床中藥治療冠心病心絞痛的用藥分析顯示，大量治療冠心病心絞痛的方劑涉及的中藥范圍非常廣，其中主要以活血化瘀、補(bǔ)氣藥為主，使用頻率最高［6］。

總之，氣虛是冠心病發(fā)病的主要病因之一，針對這一特點(diǎn)，對于冠心病高危人群給予補(bǔ)氣中藥治療，增強(qiáng)機(jī)體御邪的能力，達(dá)到“正氣存內(nèi)，邪不可干”，以減少冠心病心絞痛發(fā)病及不良心血管事件的發(fā)生。

2 腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信號通路在缺血再灌注中的作用

AMPK作為一種能量調(diào)控器，對心臟尤其是當(dāng)心臟面臨缺血性損傷對能量需求顯著增加的時(shí)候具有重要作用。活化的AMPK能夠增加葡萄糖攝取和糖酵解，加速脂肪酸氧化增加心肌組織的能量供應(yīng)，并能抑制心肌細(xì)胞凋亡來保護(hù)心肌組織。

2.1 調(diào)節(jié)心肌能量代謝，保護(hù)心臟功能 Kudo等［7］率先發(fā)現(xiàn)了在心肌缺血中AMPK被快速激活。AMPK的激活很可能是通過開啟三磷酸腺苷（ATP）產(chǎn)生通路，增加葡萄糖和脂肪酸的代謝來維持ATP水平，從而減輕心肌損傷，保護(hù)心臟功能，其具體機(jī)制為：①增加心肌葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（GLUT－4）轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞膜，從而增加葡萄糖的攝取和酵解［8］。這可能與AMPK與TAB1蛋白的相互作用而引起的p38分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）的自動磷酸化和活化有關(guān)；②通過蛋白激酶C（PKC）使缺血心肌GLUT－4 mRNA表達(dá)增加，加速葡萄糖的攝取和利用［9］。③AMPK磷酸化并激活磷酸果糖激酶－2，產(chǎn)生2，6－二磷酸果搪，加速糖原分解，從而產(chǎn)熱供能［10］。④抑制乙酰輔酶A羧化酶（ACC）的活性，降低丙二酰輔酶A的水平，減弱對肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶－1（CPT－1）的抑制作用，增加脂肪酸氧化，產(chǎn)熱供能［8］。在缺血心臟中，AMPK的活化是心臟的一個(gè)適應(yīng)性反應(yīng)，它能夠提供心臟所需要的ATP，從而在缺氧時(shí)保護(hù)心臟組織使其免受損害［11－13］。

2.2 抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)心臟功能 研究表明，AMPK的活化具有抗凋亡作用。Russell等［14］對AMPK活性被長期抑制的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)其心臟功能正常，無心肌肥大或心肌纖維化，但LV dp／dt低于野生型鼠。在低流量缺血和缺血再灌注后，與野生型鼠比較，轉(zhuǎn)基因鼠心功能恢復(fù)過程受損，心肌損傷增加，Caspase－3活性增加，心肌細(xì)胞凋亡增加。Shibata等［13］研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素缺乏的大鼠缺血再灌注后，心肌細(xì)胞凋亡增加。補(bǔ)充脂聯(lián)素后，間接活化AMPK，抑制了凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用脂聯(lián)素后的新生心肌細(xì)胞能夠抵御缺氧所導(dǎo)致的凋亡。這表明脂聯(lián)素具有抗凋亡作用，而且其抗凋亡作用是通過AMPK的活化來實(shí)現(xiàn)的。

2.3 AMPK的抗炎作用 AMPK的活化抑制了缺血后白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的黏附，從而發(fā)揮抗炎作用。Gaskin等［15］利用活體顯微鏡觀察鼠的空腸毛細(xì)血管后微靜脈，發(fā)現(xiàn)在缺血再灌注損傷前，應(yīng)用AMPK激活劑可以在實(shí)驗(yàn)鼠的后微靜脈中產(chǎn)生抗炎作用，而減少血管黏附分子的表達(dá)，減少白細(xì)胞的“滾動”及黏附，增加血管在缺血再灌注時(shí)的通透性。對AMPK的研究正處于“黃金年代”，眾多研究發(fā)現(xiàn)AMPK在心肌缺血、心肌肥厚、心血管重構(gòu)、心律失常、衰老的過程中發(fā)揮著重要作用，不少制藥公司已為此立項(xiàng)，致力于研發(fā)理想的AMPK激活劑來治療上述疾病。

3 AMPK與人之正氣

中醫(yī)學(xué)“氣”的功能與AMPK的功能有許多相似之處。從二者的作用看，氣是人體內(nèi)活力很強(qiáng)運(yùn)行不息的極精微物質(zhì)，是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的基本物質(zhì)之一。氣運(yùn)行不息，推動和調(diào)控著人體內(nèi)的新陳代謝，維系著人體的生命進(jìn)程。氣的運(yùn)動停止，則意味著生命的終止。氣的功能包括：推動與調(diào)控作用、溫煦與涼潤作用、防御作用、固攝作用、中介作用。氣的防御作用可以護(hù)衛(wèi)肌表，防御外邪，也可以保衛(wèi)機(jī)體，驅(qū)邪外出。人體之“正氣”是人體機(jī)能活動的總稱；是人正常的功能活動和抗病防御能力以及病后的康復(fù)能力。通常與病邪相對而言，指人體的抗病能力。《素問·剌法論》：“正氣存內(nèi)，邪不可干”。

AMPK是一種重要的蛋白激酶，可以調(diào)節(jié)能量代謝。在疾病的發(fā)生、發(fā)展、治療的過程中起著重要的調(diào)節(jié)作用。AMPK的激活能夠阻止疾病的發(fā)生，促進(jìn)疾病的痊愈，這與中醫(yī)學(xué)“氣”的調(diào)控、防御作用相類似。

從變化的規(guī)律看，氣的盛衰與AMPK也有類似規(guī)律，高齡、肥胖、疲勞等因素均可導(dǎo)致氣虛，同時(shí)上述因素也會導(dǎo)致AMPK表達(dá)的下調(diào)。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增加，氣虛的出現(xiàn)呈遞增趨勢，《素問·上古天真論》記載：“女子……五七陽明脈衰，面始焦，發(fā)始墮；六七三陽脈衰于上，面皆焦，發(fā)始白；七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無子也。丈夫……五八腎氣衰，發(fā)墮齒槁；六八陽氣衰竭于上，面焦，發(fā)鬢斑白；七八肝氣衰，筋不能動；八八天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極，則齒發(fā)去”。AMPK表達(dá)也隨年齡的增長呈遞減趨勢。

疲勞可以導(dǎo)致氣虛的發(fā)生，同時(shí)也導(dǎo)致AMPK表達(dá)的下調(diào)；流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)體力勞動者較腦力勞動者更易出現(xiàn)氣虛，疲勞應(yīng)激動物模型中也看到AMPK表達(dá)的下調(diào)，這也是二者相似之處［16］。

高脂、肥胖也是導(dǎo)致氣虛和AMPK表達(dá)下調(diào)的因素［17，18］。肥人多氣虛，元·朱丹溪在《丹溪治法心要》中說：“肥白之人，沉困怠惰是氣虛”。明·虞摶《醫(yī)學(xué)正傳·瘡瘍》也明確指出：“肥人大概是氣虛挾痰”。清·沈金鰲《雜病源流犀燭》稱：肥盛之人“實(shí)為肥盛氣衰”?，F(xiàn)代研究證實(shí)肥胖及高血脂的患者中AMPK表達(dá)明顯降低。

中醫(yī)學(xué)的“氣”與AMPK從功能及變化規(guī)律有眾多相似之處，采用補(bǔ)氣的方法有可能調(diào)控AMPK的激活，減少疾病的發(fā)生及改善疾病的預(yù)后，同時(shí)也對于完善中醫(yī)理論，研究“氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)有重要意義。

綜上所述，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為氣虛是冠心病發(fā)病主要病因病機(jī)之一，補(bǔ)氣法是治療冠心病的重要方法之一，補(bǔ)氣中藥能夠改善冠心病臨床癥狀，降低心肌缺血再灌注損傷。AMPK信號通路能夠調(diào)節(jié)心肌能量代謝，維持心肌細(xì)胞ATP水平，減少黏附分子的表達(dá)，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。AMPK的表達(dá)在氣虛模型中明顯降低，因此深入研究補(bǔ)氣中藥對于AMPK信號通路的干預(yù)機(jī)制，對于新藥開發(fā)以及補(bǔ)氣中藥抗心肌缺血的機(jī)制有重要的科研和臨床意義，也是中藥研究的一個(gè)重要方向，并為中醫(yī)“氣虛”相關(guān)理論提供依據(jù)。

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