阿加曲班治療急性腦梗死的臨床研究進(jìn)展

王彥云，王 珩

隨著我國(guó)經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，人們?cè)陲嬍辰Y(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣及生存環(huán)境上的改變，腦梗死發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)，其已成為直接威脅人類健康的一個(gè)重要疾病［1－3］。腦梗死具有高發(fā)病率、高致殘率和致死率的特點(diǎn)，給患者帶來不同程度的后果，病情較輕者遺留身體功能障礙，病情較重者導(dǎo)致癱瘓甚至死亡，給社會(huì)和家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)。能夠進(jìn)行迅速診斷和及時(shí)治療對(duì)卒中患者的預(yù)后十分重要。腦梗死急性期治療直接關(guān)系著疾病的預(yù)后，已經(jīng)得到公認(rèn)的是超早期溶栓治療［4］。但由于人們的重視程度及經(jīng)濟(jì)條件及衛(wèi)生條件的限制，相當(dāng)一部分患者院外貽誤治療時(shí)機(jī)，超過溶栓治療時(shí)間窗無法進(jìn)行溶栓治療。對(duì)于錯(cuò)過溶栓治療時(shí)間窗的患者及時(shí)有效地進(jìn)行抗凝治療十分重要。阿加曲班（argatroban）是一種新型直接凝血酶抑制劑，對(duì)凝血功能具有較強(qiáng)的選擇性抑制作用，低濃度即可抑制有凝血酶所致的纖維蛋白形成和血小板聚集。因此，近年來關(guān)于阿加曲班治療急性期腦梗死的研究也逐漸增多?，F(xiàn)對(duì)阿加曲班治療急性腦梗死的臨床治療進(jìn)展作一綜述。

1 缺血半暗帶

急性腦梗死病灶由中心壞死區(qū)及周圍缺血半暗帶組成。壞死區(qū)中腦細(xì)胞死亡，但由于缺血半暗帶存在側(cè)支循環(huán)，尚有大量存活的神經(jīng)元。如果能在短時(shí)間內(nèi)，迅速恢復(fù)缺血半暗帶血流，該區(qū)腦組織損傷是可逆的，神經(jīng)細(xì)胞可存活并恢復(fù)功能。缺血半暗帶腦細(xì)胞損傷的可逆性是缺血性腦卒中患者急診溶栓的病理學(xué)基礎(chǔ)［5］。缺血半暗帶對(duì)于指導(dǎo)臨床治療和評(píng)估預(yù)后具有非常重要的意義［6］。缺血半暗帶由于其周圍側(cè)支循環(huán)代償和近端供血?jiǎng)用}阻塞的共同影響，神經(jīng)細(xì)胞雖然呈缺氧狀態(tài)，生理功能已降低，但依舊存活，因此半暗區(qū)是治療手段發(fā)揮作用的區(qū)域，一旦血流改善其功能即可恢復(fù)；若未能得到及時(shí)的治療，由于灌注衰竭以及繼發(fā)性內(nèi)源性毒性產(chǎn)物的損害，神經(jīng)細(xì)胞在幾小時(shí)至幾天內(nèi)即會(huì)發(fā)生壞死。磁共振成像研究顯示，有效的再灌注恢復(fù)時(shí)間約為4.5 h，再灌注越早恢復(fù)得到保全的腦細(xì)胞越多，治療效果越好，有限的治療時(shí)間窗體現(xiàn)了“時(shí)間就是腦組織”。因此越是早期正確積極治療越能使缺血半暗帶的面積縮到最小，使神經(jīng)功能損害降到最低，從而改善患者預(yù)后。通過治療盡早改善患者缺血半暗帶內(nèi)的血液供應(yīng)，能使缺血半暗區(qū)內(nèi)的神經(jīng)元功能得到恢復(fù)，降低神經(jīng)功能損害所引發(fā)的后遺癥。對(duì)于超過溶栓治療時(shí)間窗的急性期腦梗死患者阿加曲班是一種有效而安全的治療方法，阿加曲班的應(yīng)用時(shí)間窗寬廣［7］。

缺血半暗帶最初由Astrup等［8］提出，定義為圍繞在不可逆性損傷區(qū)域之外的電生理活動(dòng)消失但自身離子平衡尚能維持的腦組織。該區(qū)域的神經(jīng)元電活動(dòng)終止、功能失活，但結(jié)構(gòu)保持完整，能存活一段時(shí)間。這種功能性靜止組織介于存活與死亡之間，一旦血管再通其功能即可恢復(fù)。隨后，有研究者相繼提出了“多分子半暗帶”和“代謝性半暗帶”的概念。目前，半暗帶被定義為圍繞缺血核心區(qū)灌注相對(duì)較低的腦組織，其血流降低不足以維持電活動(dòng)，但能維持離子通道功能。該區(qū)域可經(jīng)歷一系列有害的代謝過程，從缺血核心區(qū)逐漸波及臨近組織，包括興奮性毒性、擴(kuò)散性抑制、氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，將可能導(dǎo)致缺血核心區(qū)擴(kuò)大和臨床轉(zhuǎn)歸惡化［9］。識(shí)別急性腦梗死的直接方法是半暗帶成像。目前，可采用不同成像技術(shù)識(shí)別半暗帶，如螺旋CT、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)（SPECT）和正電子發(fā)射斷層成像術(shù)（PET）和磁共振成像（MRI）等［10，11］。

2 阿加曲班作用機(jī)制

血栓形成是一系列血漿凝血因子相繼酶解、激活的過程，最終生成凝血酶，進(jìn)而生成纖維蛋白凝塊?？鼓幬飫t是以凝血過程中的某些凝血因子或凝血酶為靶標(biāo)，抑制或破壞其活性，從而破壞凝血過程的某個(gè)環(huán)節(jié)，抑制血液凝固和血栓形成。目前使用的凝血酶抑制劑主要有間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTI）兩類，間接凝血酶抑制劑主要有應(yīng)用已久的香豆素類及肝素類藥物。近年來，新型的直接凝血酶抑制劑得到了很大的發(fā)展［12］。它不依賴于體內(nèi)的抗凝血酶，直接與凝血酶結(jié)合使其滅活，分為二價(jià)抑制劑和一價(jià)抑制劑。二價(jià)直接凝血酶抑制劑包括水蛭素和水蛭肽，可同時(shí)作用于凝血酶的活性部位和底物識(shí)別部位。一價(jià)凝血酶抑制劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只作用于凝血酶的活性部位。

阿加曲班又稱MD－805，是由日本三菱化學(xué)研究所首先合成的精氨酸衍生物，其發(fā)揮作用的主要機(jī)制為與凝血酶催化位點(diǎn)可逆性結(jié)合達(dá)到抗凝的作用，其抗凝作用不需要輔助因子抗凝血酶Ⅲ，是通過抑制凝血酶催化或誘導(dǎo)的反應(yīng)，包括抑制纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ、Ⅷ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集發(fā)揮其抗凝血作用，并且阿加曲班對(duì)凝血酶具有高度選擇性。治療濃度時(shí)，阿加曲班對(duì)相關(guān)的絲氨酸蛋白酶幾乎沒有影響，具有安全有效的特點(diǎn)［13，14］。另有研究表明，應(yīng)用阿加曲班抗凝治療急性腦梗死時(shí)二磷酸腺苷（ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集率（PA）增加［15，16］。

阿加曲班是合成的左旋精氨酸（L－Iarginine）衍生物是可逆的DTI。由于其分子量小，穿透能力比較強(qiáng)，易于通過血腦屏障，不但能同血液循環(huán)中溶解狀態(tài)下的凝血酶相結(jié)合，而且可穿過纖維蛋白柵欄有效作用于與血凝塊相結(jié)合的凝血酶，進(jìn)入血栓的內(nèi)部，直接滅活已經(jīng)與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶，發(fā)揮抗凝作用［17－19］。此外，阿加曲班還可以調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，下調(diào)導(dǎo)致炎癥和血栓的細(xì)胞因子，從而抑制血管收縮，減少微血栓形成，增加腦部血流量，預(yù)防遠(yuǎn)端小血管的堵塞繼發(fā)的血栓，明顯改善患者的側(cè)支循環(huán)。靜脈注射給藥后血漿半衰期為30 min～45 min，需根據(jù)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）值（維持在正常值的1.5倍～2.5倍）進(jìn)行用藥劑量調(diào)整。該藥在肝臟代謝，通過膽汁、糞便排出，不受年齡、性別和腎功能的影響。另有研究表明，阿加曲班可以降低急性缺血性腦卒中患者D－二聚體，增加腦血流量［20］；阿加曲班可明顯降低血清白細(xì)胞介素－8（IL－8）的水平，阻止腦損傷進(jìn)一步加重［21］。日本首先于1986年將阿加曲班用于急性缺血性腦卒中治療。對(duì)于急性腦卒中和冠狀動(dòng)脈綜合征患者，阿加曲班具有良好的療效和安全性。阿加曲班是一種新型DTI，對(duì)發(fā)病48 h內(nèi)的急性腦梗死患者，用藥后神經(jīng)功能缺損評(píng)分、改良Rarkin量表（mRS）評(píng)分均明顯低于治療前，可以改善急性腦梗死患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，并具有較高的安全性［22］。

3 阿加曲班的臨床應(yīng)用

在有效的治療時(shí)間窗內(nèi)對(duì)急性梗死患者采取綜合治療，是恢復(fù)再灌注、挽救缺血半暗帶治療成功的關(guān)鍵。阿加曲班可有效地阻止發(fā)生急性缺血性腦梗死的凝血作用［23］。阿加曲班作為DTI，可以預(yù)防患者發(fā)生再栓塞及高凝狀態(tài)的危險(xiǎn)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)。研究表明，阿加曲班治療腦梗死在6 h內(nèi)給藥治療效果最佳［24］。

Sugg等［25］進(jìn)行阿加曲班治療急性缺血性腦卒中的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照的安全性研究，結(jié)果顯示阿加曲班治療組活化全血凝固時(shí)間明顯延長(zhǎng)，且并未增加明顯不良反應(yīng)。李新華［26］采用阿加曲班治療急性腦梗死患者，結(jié)果顯示日?；顒?dòng)量表－巴氏指數(shù)（BI）、中國(guó)卒中量表（CSS）評(píng)分改善均優(yōu)于采用常規(guī)治療的對(duì)照組。耿文娟等［27，28］研究顯示，急性腦梗死應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合腦保護(hù)治療安全、有效。王宏艷等［29］研究表明，阿加曲班顯著降低美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（NIHSS）評(píng)分、mRS評(píng)分，即刻療效和巴曲酶治療效果相當(dāng)，且患者后期生活自理能力優(yōu)于巴曲酶注射液。牟鳳群等［30］認(rèn)為阿加曲班在急性腦梗死老年患者的治療中能有效改善神經(jīng)功能，減輕致殘程度；出血的副反應(yīng)少，安全性高；能有效改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損和日常生活能力，降低致殘率。羅毅等［31］研究顯示，阿加曲班頸動(dòng)脈加壓滴注治療急性腦梗死組NIHSS評(píng)分及mRS評(píng)分下降較常規(guī)靜脈注射阿加曲班組更為顯著，認(rèn)為阿加曲班頸動(dòng)脈加壓滴注治療急性腦梗死安全有效。孫茜等［32］研究阿加曲班聯(lián)合高壓氧治療老年急性缺血性腦卒中，結(jié)果顯示患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分顯著下降，BI評(píng)分顯著升高。郜立紅［33］應(yīng)用阿加曲班聯(lián)合依達(dá)拉奉治療急性腦梗死，14 d后CSS評(píng)分、BI評(píng)分改善情況均明顯好于對(duì)照組。阿加曲班用于治療急性缺血性腦卒中是安全的。然而由于納入研究證據(jù)強(qiáng)度有一定的局限，需要更多高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證結(jié)論［34］。

4 結(jié) 論

腦梗死是嚴(yán)重危害人類健康的神經(jīng)系統(tǒng)常見病和多發(fā)病，新型抗凝藥物阿加曲班可改善急性腦梗死患者的認(rèn)知能力和神經(jīng)功能，治療急性缺血性腦梗死的研究發(fā)現(xiàn)阿加曲班不增加顱內(nèi)出血，有效搶救缺血半暗帶。該藥與肝素相比，出血傾向小，安全性高。阿加曲班治療急性腦梗死有以下優(yōu)點(diǎn)：應(yīng)用時(shí)間窗寬廣，起效迅速，代謝快，體內(nèi)無蓄積，給藥方便，易于控制藥物抗凝水平，出血傾向小，安全性高，不良反應(yīng)小。因此，阿加曲班是治療急性腦梗死安全、有效的藥物。然而阿加曲班對(duì)遠(yuǎn)期死亡、復(fù)發(fā)的療效尚需高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步研究［34］。

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