纖維蛋白原與缺血性腦血管病的研究進展

胡曉飛，王曉芳，王 妮綜述 呂曉紅審校

腦卒中是當今危害人類健康的常見病之一，其中缺血性腦卒中占腦卒中總體病例的80%。缺血性卒中又稱腦梗死(cerebral infarction)，是指各種原因所致的腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性壞死，而出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征［1］。該病的高致殘率、高死亡率特點，幾乎讓人們“談栓色變”，其發(fā)生與多種危險因素相關(guān)，包括代謝綜合征(Metabolic Syndrome，MS)-肥胖、高血壓、糖尿病、血脂紊亂、高同型半胱氨酸血癥、C 反應(yīng)蛋白(C Reactive Protein，CRP)、炎癥因子、血液粘稠度、血脂、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)等。為降低其致殘率、死亡率，對該病危險因素的研究也逐漸深入。針對纖維蛋白原，缺血性腦血管病的降纖治療也應(yīng)用于臨床。本文將從以下方面對纖維蛋白原與缺血性腦血管病的關(guān)系進行綜述。

1 纖維蛋白原與缺血性腦血管病常見危險因素的聯(lián)系

現(xiàn)已公認，高血壓、糖尿病、高血脂、高同型半胱氨酸血癥、超敏CRP 是缺血性腦血管病的危險因素。已有研究證實，纖維蛋白原與上述危險因素有著一定的聯(lián)系。

1.1 纖維蛋白原與高血壓 眾所周知，遺傳因素、飲食習(xí)慣、精神及神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)機制在高血壓病的病因?qū)W中占有重要的地位，而目前我們所知的炎癥因子不僅參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)過程，而且在高血壓的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸中也扮演著極重要的角色。

高血壓是一種慢性炎性反應(yīng)的疾病，主要的表現(xiàn)在于炎性因子對血管內(nèi)皮的影響［2］。而纖維蛋白原作為一急性期反應(yīng)蛋白，炎癥反應(yīng)后，纖維蛋白原水平常常升高，并參與體內(nèi)炎癥及免疫反應(yīng)［3］。據(jù)此推測，纖維蛋白原與高血壓可能存在一定的關(guān)聯(lián)性。Lakoski［4］等在通過對6814 名年齡在45～84 歲的人群研究中發(fā)現(xiàn)炎癥因子(IL-6、CRP、FIB)與高血壓存在一定的正相關(guān);英國劍橋大學(xué)的Danesh 等對纖維蛋白原與心血管疾病進行了研究，結(jié)果表明，在各年齡組(40～55、56～65)中，纖維蛋白原的水平與高血壓呈線性相關(guān)。然而Kwok Leung Ong［5］等研究則證明纖維蛋白原對人血壓的影響與性別有關(guān)，在男性患者中這種影響更為顯著。由此可見高血壓患者與其纖維蛋白原水平的關(guān)系，研究結(jié)果仍有爭論［6］。

纖維蛋白原促進血壓升高的原因主要考慮有:(1)FIB與血小板膜蛋白Ⅱb/Ⅲa 結(jié)合，從而激活血小板，促使血小板聚集，血小板釋放去甲腎上腺素等縮血管活性物質(zhì)增多［7］。(2)FIB 可增加血漿和全血黏度，改變血液流動性及增高內(nèi)皮的切變應(yīng)力，內(nèi)皮細胞在調(diào)節(jié)血管的正常狀態(tài)、生長及結(jié)構(gòu)方面至關(guān)重要。而內(nèi)皮細胞卻是高血壓損害的重要靶器官之一，其功能損害導(dǎo)致的內(nèi)皮舒張因子與收縮因子失衡又是構(gòu)成高血壓的發(fā)病機制之一。內(nèi)皮素(endothelin，ET)是內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的具有強大縮血管作用的活性肽，在原發(fā)性高血壓(essential hypertension，EH)的發(fā)生和病理過程中起著重要作用。ET 水平的升高是由于血管內(nèi)皮損傷或受刺激后ET 釋放增加所致，而FIB 可改變血液流動性及內(nèi)皮的切變應(yīng)力，內(nèi)皮細胞受刺激后，ET 釋放增加，又可促使EH 的病情發(fā)展。(3)FIB 與吞噬細胞和中性粒細胞表面的特異性受體結(jié)合后，可促使白細胞聚集并粘附于內(nèi)皮，導(dǎo)致小血管管腔阻塞，從而引起高血壓。(4)FIB 也可引起外周血管阻力增加，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生，脈搏反射波幅度增加，傳導(dǎo)速度加快，血壓升高［8］。

1.2 纖維蛋白原與糖尿病 糖尿病是是一組由多種病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病，是由于胰島素分泌或(和)作用缺陷所引起的。其主要特點是三大營養(yǎng)物質(zhì)的代謝異常，同時伴有高血脂和高凝狀態(tài)。Kafle DR［9］等研究顯示與沒有糖尿病的冠脈綜合征的患者相比，糖尿病患者體內(nèi)纖維蛋白原的水平明顯增高，并且還發(fā)現(xiàn)人體內(nèi)纖維蛋白原的水平與體內(nèi)糖化血紅蛋白的水平呈正相關(guān)。Marijan Bosevski［10］等研究中發(fā)現(xiàn)糖尿病患者，血液粘度通常顯著升高。而眾所周知，血漿粘度主要取決于纖維蛋白原的多少，它是所有凝血因子中含量最高的一種凝血蛋白是反映凝血亢進和纖溶活力下降的指標，是血栓形成的前提物質(zhì)。糖尿病患者中纖維蛋白原含量較正常升高，提示糖尿病患者體內(nèi)普遍存在高凝狀態(tài)。糖尿病患者血漿中纖維蛋白原升高可能的機制有:(1)糖尿病患者血漿中的蛋白質(zhì)成分如膽固醇、甘油三酯增高，刺激肝臟合成纖維蛋白原升高，造成了血漿黏度升高。(2)血液中纖溶活性的調(diào)節(jié)主要取決于內(nèi)皮細胞分泌組織性纖溶酶原激活物(tissue-type plasminogen activator，t-PA)與纖溶酶原激活物抑制劑(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1)的相對比例，血小板α 顆粒中富含PAI-1，而且3/4 儲存于血小板中，可抑制纖溶酶原激活劑的活性，使血漿中纖維蛋白濃度增高。此外，血漿中的一些脂蛋白與纖溶酶原激活劑競爭結(jié)合FIB，從而抑制纖溶酶的活性，F(xiàn)IB水平增高［11］。

另有研究顯示當纖維蛋白形成時，tPA 不能或較少地結(jié)合其表面，使纖溶酶產(chǎn)生減少，故不能快速催化降解纖維蛋白。還有研究顯示2 型DM 患者長期血糖控制不良時，其糖化纖維蛋白原和糖化纖維蛋白濃度可為非糖尿病患者的數(shù)倍。而糖化后的纖維蛋白被纖維蛋白溶酶分解的能力下降，組織中纖維蛋白沉積增加，加上紅細胞物理性狀變化，血小板凝集粘著以及前列腺素代謝改變，使血管管腔狹小、閉塞和組織缺氧。慢性高血糖可產(chǎn)生糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end producet，AGEs)，它能使血小板上的纖維蛋白原受體與纖維蛋白原結(jié)合增強，促使血小板聚集，導(dǎo)致血小板聚集增強。另有學(xué)者指出糖尿病導(dǎo)致的微血管病變不僅與代謝紊亂等因素有關(guān)，而且凝血、纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)亦起到極為重要的作用，主要表現(xiàn)為tPA 減少及PAI 增多，機制考慮為糖尿病患者血管的內(nèi)皮細胞受損，tPA 合成與釋放減少，而其抑制物PAI 卻增加，即血管壁表面tPA 與以PAI 失去動態(tài)平衡，造成內(nèi)源性纖溶功能下降，引發(fā)血栓形成。對于血漿PAI 增高的解釋，主要是由血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，但在血液中PAI 的3/4 儲存在血小板中;當血小板活化后，PAI 被大量釋放到血中。綜上所述，糖尿病患者體內(nèi)纖維蛋白原水平較正常升高，而纖維蛋白原的增高可增加糖尿病對人體的損害。

1.3 纖維蛋白原與血脂 目前認為纖維蛋白原作為凝血途徑的重要環(huán)節(jié)，通過與血小板膜上的受體結(jié)合促進急性期血栓形成。曾有報道血漿纖維蛋白原水平增加以及內(nèi)源性纖溶活性的降低均會增加血漿中游離脂肪酸的水平。Halle［12］曾報道高脂肪飲食、高脂血癥導(dǎo)致血漿纖維蛋白原水平增高，并認為可能由于在高脂血癥時，特別是高TG 血癥時，肝臟合成極低密度脂蛋白增加的同時，也伴有凝血因子合成的增加，富含TG 的脂蛋白與凝血因子接觸后，可使凝血因子處于激活狀態(tài)，血液則處于高凝狀態(tài)。

1.4 纖維蛋白原與同型半胱氨酸高 國內(nèi)外許多研究已經(jīng)證實由于同型半胱氨酸(homocysteine)的代謝異常所致的高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病患者發(fā)病的獨立危險因子。同型半胱氨酸與纖維蛋白原亦存在一定相關(guān)性，有研究顯示同型半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生自發(fā)氧化，使氧自由基過氧化物生成增多，破壞內(nèi)皮細胞的形態(tài)，使內(nèi)皮細胞功能障礙，引起內(nèi)皮細胞的凝血和抗凝血功能發(fā)生紊亂，并且增強血小板活性，增加其聚集和促進血管平滑肌細胞增殖，從而引起纖維蛋白原合成增加，且改變血液凝固狀態(tài)，導(dǎo)致了血管性疾病的發(fā)生［13］。

1.5 纖維蛋白原與超敏C 反應(yīng)蛋白 非特異性炎癥是感染性炎癥及自身免疫性炎癥以外的炎癥，無臨床可見的局部和全身癥狀，是由先天免疫系統(tǒng)所介導(dǎo)的、反復(fù)慢性和亞臨床性的過程。表現(xiàn)為急性相反應(yīng)物質(zhì)增加，如CRP、FIB、白細胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、唾液酸、血清淀粉樣蛋白A 等。目前，已有足夠證據(jù)顯示，高血壓、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、動脈粥樣硬化等疾病存在慢性、非特異性炎癥，因此可以說炎癥反應(yīng)是代謝綜合征的基礎(chǔ)。

2 影響纖維蛋白原的因素

Kaptoge［14］等曾在對31 個前瞻性研究總計約154211 人的Meta 分析中發(fā)現(xiàn)腦血管病的危險因素(高血脂、高血壓、糖尿病、炎性標志物)可以導(dǎo)致纖維蛋白原的升高，可控制的生活方式(吸煙、飲酒、體力活動、肥胖)亦與纖維蛋白原有一定關(guān)系，還有一些不可控制的因素(性別、年齡、種族、季節(jié)、社會經(jīng)濟地位)亦對纖維蛋白原有一定影響。

2.1 年齡 Vera Ignjatovic［15］等研究證實纖維蛋白原在質(zhì)與量方面隨年齡的增長會有所變化，隨年齡的增長，纖維蛋白原在人體內(nèi)的濃度有所增長;隨年齡的增長，纖維蛋白原的聚合能力增強而被降解的能力會減弱，Kaptoge［14］亦有類似發(fā)現(xiàn)，但具體機制目前暫不能完全闡明，有人指出隨人年齡的增長，人群血栓性疾病的發(fā)生率增加，纖維蛋白原作為血栓性疾病的指標，故纖維蛋白原水平亦增加，亦有人則認為是由于隨著人年齡的增長，人體降解纖維蛋白原的能力下降所致，其具體機制有待于進一步深入研究。

2.2 性別 性別與纖維蛋白原的水平目前暫不能完全明確;Kaptoge［14］指出在排除其他可能影響纖維蛋白原水平的因素的影響后，女性比男性體內(nèi)纖維蛋白原水平高大約0.16 g;但也有研究發(fā)現(xiàn)性別對纖維蛋白原的影響微乎其微;兩者之間的關(guān)系需進一步研究。

2.3 吸煙 吸煙是目前一致公認可增加纖維蛋白原濃度的最主要因素，并存在著明顯的劑量依賴關(guān)系;吸煙時間越長、量越大、吸煙指數(shù)(Smoking Index)越高，F(xiàn)IB 水平也越高［16］。曾有研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在戒煙者比不戒煙者FIB 水平低，并且減少了心腦血管疾病的危險性，其機制可能因為長期吸煙對機體肺臟產(chǎn)生慢性刺激，促使巨噬細胞釋放IL-6，后者進一步促進轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子與FG 基因啟動區(qū)的IL-6 反應(yīng)元結(jié)合，從而引起FG 基因轉(zhuǎn)錄效應(yīng)增強，最終導(dǎo)致FG 濃度增加［17］。

2.4 酒精 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在缺血性腦血管病患者中，血管中存在著慢性的、較輕的、持續(xù)的炎癥反應(yīng)，相應(yīng)的炎性反應(yīng)標志物(CRP、纖維蛋白原等)在這類患者中也存在一定程度的升高。Brien［18］等在META 分析中發(fā)現(xiàn)，適量的酒精攝入(女性≤15 g/d，男性≤30 g/d)可減輕上述炎癥標志物對血管的損害，同時可相應(yīng)升高一些對腦血管有一定保護作用的因子:高密度脂蛋白、載脂蛋白A1、脂聯(lián)素，并可降低纖維蛋白原的水平;Tochi M［19］亦有類似發(fā)現(xiàn)，同時他們還發(fā)現(xiàn)那些不飲酒的人群體內(nèi)纖維蛋白原水平相對更高，并認為上述變化與酒精的抗炎及抗氧化作用有一定關(guān)系;而酒精的上述作用，Sara Arranz［20］認為與酒精內(nèi)的多酚類物質(zhì)(白藜蘆醇、花青素、黃酮醇)有關(guān)。

2.5 體育鍛煉 體育鍛煉和纖維蛋白原的影響與鍛煉的強度及時間有關(guān)。短期鍛煉可以升高血管病患者體內(nèi)纖維蛋白原的濃度［21］:有研究表明患有心腦血管疾病的患者在鍛煉后的20 min 內(nèi)即可檢測到體內(nèi)纖維蛋白原的水平增高。Manuel A 等［22］研究發(fā)現(xiàn)長期的體育鍛煉可使體內(nèi)纖維蛋白原的濃度較正常降低。經(jīng)常參加體育鍛煉的人群比缺乏體育鍛煉的人群體內(nèi)纖維蛋白原的濃度低約0.16 g/L［17］。體育鍛煉降低纖維蛋白原濃度考慮與體育鍛煉的抗炎機制有關(guān)。

2.6 肥胖、體重指數(shù)(body mass index，BMI)BMI 是目前國際上常用的衡量人體胖瘦程度的一個標準。Tarango C等［23］研究證實，肥胖患者體內(nèi)有較高濃度的纖維蛋白原水平;纖維蛋白原由2 條有3 個肽鏈(Aa，Bb，and γ)的蛋白質(zhì)組成，Lovely R 等［24］發(fā)現(xiàn)在肥胖患者中纖維蛋白原中γ 鏈的濃度明顯升高，而此鏈的升高使心腦血管疾病的發(fā)生率增加［25］。曾有研究證實BMI＞30 者纖維蛋白原水平較BMI＜25 者明顯升高。這種BMI 的影響對女性的影響比對男性的影響大2 倍。

纖維蛋白原作為缺血性腦卒中的獨立危險因素，可能在缺血性腦卒中的進展、惡化等方面亦起到一定作用，作為臨床醫(yī)生，在治療上不僅要控制可能導(dǎo)致纖維蛋白原升高的因素，同時對于病情惡化的缺血性腦卒中患者，注意纖維蛋白原的動態(tài)變化，以在治療上指導(dǎo)我們;同時在二級預(yù)防方面，對于可能導(dǎo)致纖維蛋白原升高的可控因素，我們亦應(yīng)告知患者，以便做到更好的預(yù)防缺血性腦卒中的發(fā)生，從而減輕家庭甚至社會負擔。

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