玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范及眼部并發(fā)癥

王玲

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·抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子專題·

玻璃體腔注射抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范及眼部并發(fā)癥

王玲

隨著抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物在眼科的廣泛使用，包括各種超適應(yīng)證的應(yīng)用，越來(lái)越多的患者接受抗VEGF藥劑的玻璃體腔內(nèi)注射治療，隨之而來(lái)的是患者承擔(dān)的經(jīng)濟(jì)壓力和醫(yī)患雙方所面臨的與藥物和操作相關(guān)并發(fā)癥與不良事件的增多。除了嚴(yán)格掌握適應(yīng)證外，建立一套簡(jiǎn)潔且行之有效的玻璃體腔注射標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，是減少這些風(fēng)險(xiǎn)的重要保障。

1 適應(yīng)證的選擇

目前在中國(guó)經(jīng)國(guó)家藥品與食品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的眼內(nèi)用抗VEGF藥劑僅有2種，分別為雷珠單抗與康柏西普，獲批準(zhǔn)的適應(yīng)證僅有伴有脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的濕性老年性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，并包括息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)及視網(wǎng)膜血管瘤樣增生(retinal angiomatous proliferation, RAP)。

主要適用證為位于中心凹下及中心凹旁的經(jīng)典為主型、微小經(jīng)典型和隱匿型濕性AMD的活動(dòng)性CNV病灶。對(duì)于中心凹外、邊界清楚的經(jīng)典型CNV患者，為避免激光治療產(chǎn)生的暗點(diǎn)可能會(huì)干擾正常的視覺(jué)功能，也可選用抗VEGF治療。任何初始基線視力都適用。PCV、漿液性視網(wǎng)膜色素上皮脫離(pigment epithelial detachment，PED)、RAP也可考慮采用抗VEGF治療。

2 玻璃體腔注射前的準(zhǔn)備

2.1 患者的準(zhǔn)備 患者在接受玻璃體腔內(nèi)注射前應(yīng)常規(guī)檢查，排除眼部急慢性感染，如近期有感染，應(yīng)給予抗感染治療，一般治愈2周后再行玻璃體內(nèi)注射治療。從注射治療前3 d開(kāi)始，患者自行應(yīng)用廣譜抗生素滴眼液，每天3～4次，連續(xù)3 d。

注射前應(yīng)測(cè)量眼壓(intraocular pressure，IOP)，如IOP≥30 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，則需要先進(jìn)行相應(yīng)的降眼壓治療，待眼壓恢復(fù)正常穩(wěn)定后才接受注射。注射當(dāng)日，術(shù)前應(yīng)常規(guī)進(jìn)行IOP檢查。特殊情況如新生血管性青光眼應(yīng)盡早注射。

如需進(jìn)行白內(nèi)障手術(shù)，建議在黃斑病變穩(wěn)定(達(dá)到黃斑無(wú)水腫積液目標(biāo))后進(jìn)行，與玻璃體腔注射的間隔應(yīng)28 d以上。

濕性AMD患者多為高齡老人，常合并有心腦血管疾病，須在抗VEGF治療前充分評(píng)估心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。玻璃體腔內(nèi)使用VEGF抑制劑后，理論上會(huì)增加動(dòng)脈血栓栓塞的潛在風(fēng)險(xiǎn)。但是在Ⅲ期臨床試驗(yàn)[1-2]中，動(dòng)脈血栓栓塞的發(fā)生率在治療組和對(duì)照組間是相近的。卒中的差異在具有已知卒中風(fēng)險(xiǎn)因子的患者，包括既往高血壓病史、卒中病史、心律不齊或短暫性腦缺血發(fā)作史的患者中更大。建議做心腦血管相關(guān)疾病檢查后，與內(nèi)科醫(yī)師確定具體的治療方案。

良好的醫(yī)患溝通是減少醫(yī)患矛盾、提高患者依從性、獲得安全有效治療的保障，每一次注射前均應(yīng)簽署知情同意書(shū)。

2.2 注射環(huán)境的準(zhǔn)備 所有注射均應(yīng)在手術(shù)室中進(jìn)行，患者應(yīng)按內(nèi)眼手術(shù)要求穿好清潔隔離衣，帶好帽子。醫(yī)師按內(nèi)眼手術(shù)要求清潔消毒。操作期間應(yīng)防止他人干擾，減少談話防止口沫傳菌；室內(nèi)具有良好的照明條件，搶救設(shè)備應(yīng)當(dāng)觸手可及，應(yīng)準(zhǔn)備有便于患者仰臥的操作臺(tái)，房間大小要能提供足夠的空間便于施術(shù)醫(yī)師和手術(shù)推車能在操作臺(tái)兩側(cè)自由移動(dòng)。

2.3 藥品的準(zhǔn)備 抗VEGF注射藥盒包括1個(gè)藥瓶、1個(gè)1 mL注射器、1個(gè)18 Ga過(guò)濾專用的取液針、1個(gè)30 Ga注射針。藥品需避光冷藏( 2～8 ℃)，領(lǐng)藥前需檢查儲(chǔ)存溫度是否在此區(qū)間。收取處方、領(lǐng)藥后應(yīng)盡快使用。如批量領(lǐng)取，需暫時(shí)儲(chǔ)存在保溫冰盒中備用，避免蛋白變質(zhì)而影響其功效。藥品使用前應(yīng)檢查包裝是否完整，將藥瓶、過(guò)濾器、注射器等分別取出、同時(shí)觀察液體性狀是否有沉淀、變色及渾濁。如發(fā)現(xiàn)有上述情況，請(qǐng)勿使用；如無(wú)上述問(wèn)題，將藥瓶短時(shí)置于室溫下(18～22 ℃ )，盡快應(yīng)用。

抽取藥水前，先對(duì)西林瓶橡皮塞的表面部分進(jìn)行消毒，用5 μm過(guò)濾針頭從瓶塞中央插入至底部邊緣，將藥瓶略微傾斜，完全吸出藥瓶?jī)?nèi)的所有溶液。注射器活塞拉回，從而完全吸走濾過(guò)針頭中的溶液。更換安裝30 Ga注射針頭，小心取下注射針頭帽，不要使注射針頭與注射器脫離。將注射器內(nèi)的氣泡排出，并調(diào)整劑量至注射器上標(biāo)記的0.05 mL標(biāo)志處，此注射器已經(jīng)準(zhǔn)備好用于注射。

3 玻璃體腔注射操作步驟

玻璃體內(nèi)注射應(yīng)當(dāng)由經(jīng)驗(yàn)豐富的眼科醫(yī)師來(lái)操作。在托盤(pán)器械準(zhǔn)備、麻醉準(zhǔn)備、藥物準(zhǔn)備及用藥過(guò)程中，應(yīng)始終遵守?zé)o菌操作規(guī)范。注射前5～10 min，應(yīng)用0.4%鹽酸奧布卡因滴眼液表面麻醉3次。按照內(nèi)眼手術(shù)消毒。

消毒后3 min內(nèi)，需開(kāi)始玻璃體內(nèi)注射。囑患者朝遠(yuǎn)離注射部位的方向凝視，使用鑷子或棉簽固定眼球，使用規(guī)尺標(biāo)記注射部位(應(yīng)避開(kāi)睫狀后長(zhǎng)動(dòng)脈行經(jīng)的水平子午線方位)。對(duì)于有晶狀體的患者，進(jìn)針處應(yīng)當(dāng)距角鞏膜緣3.5～4.0 mm；對(duì)于無(wú)晶狀體或植入了人工晶狀體的患者，進(jìn)針處應(yīng)當(dāng)距角鞏膜緣3.0～3.5 mm。將裝好藥物的注射針于注射處眼球壁垂直緩慢刺入鞏膜，針尖朝向眼球中心(避免與晶狀體后部接觸)，注射針注入深度至少為6 mm(30 Ga注射針頭總長(zhǎng)為13 mm)，緩慢而小心地注入已配置好的全部治療藥物。藥物推注后，緩慢抽出注射針，使用無(wú)菌棉簽按壓注射部位10 s，防止藥物返流。

注射完畢，檢查患者是否能數(shù)清手指或看清手指的運(yùn)動(dòng)，以確保視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈有血流灌注。如果患者沒(méi)有光感且手指觸診發(fā)現(xiàn)眼球堅(jiān)硬，需立即用間接檢眼鏡(眼底鏡)檢查視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈有無(wú)血流，并緊急行前房穿刺術(shù)，必要時(shí)還可靜脈給予20%甘露醇。

4 玻璃體腔注射后的護(hù)理及注意事項(xiàng)

玻璃體腔內(nèi)注射后可引起短暫的視覺(jué)障礙，可能影響駕駛或機(jī)械操作的能力。出現(xiàn)這些癥狀的患者，在這些暫時(shí)性的視覺(jué)障礙副作用癥狀消失前，不能駕駛或進(jìn)行機(jī)械操作。治療后繼續(xù)使用廣譜抗生素滴眼液，4次/d，連續(xù)3 d。注射后的1周內(nèi)為眼內(nèi)炎易發(fā)期，需明確告知患者可能出現(xiàn)的情況，包括眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光、浮游體(飛蚊癥)或視力下降。出現(xiàn)任何上述征象時(shí)需即刻向主治醫(yī)師報(bào)告并及時(shí)就診，一旦疑似眼內(nèi)炎，應(yīng)立即治療。注射后，患者需要根據(jù)醫(yī)師的安排復(fù)診，觀察病情變化并決定下一步的再治療方案，一般隨訪周期為1個(gè)月。

5 玻璃體腔注射抗VEGF的并發(fā)癥與不良事件

抗VEGF治療濕性AMD的24個(gè)月臨床研究(HARBOR研究)[1]顯示，1 095個(gè)患者觀察24個(gè)月，平均注射次數(shù)第1年每月治療組為11次，3+按需治療(PRN)組為7次；第2年每月治療組為10次，3+PRN組為4～5次。與藥物及玻璃體腔注射相關(guān)的潛在不良反應(yīng)包括：IOP升高1例，研究表明IOP升高多為一過(guò)性，頑固高眼壓可能與注射速度過(guò)快有關(guān)；角膜水腫2例；虹膜睫狀體炎1例；玻璃體浮游物1例；玻璃體積血1例；眼內(nèi)炎5例(MARINA研究[2]提示眼內(nèi)炎的發(fā)生率為3人次/萬(wàn)次注射)；視網(wǎng)膜出血3例；視網(wǎng)膜撕裂1例；視力下降12例；孔源性視網(wǎng)膜脫離2例；視網(wǎng)膜動(dòng)脈阻塞1例；視網(wǎng)膜靜脈阻塞1例。其他相關(guān)研究的不良事件還包括：結(jié)膜出血、醫(yī)源性外傷性白內(nèi)障等。

5.1 眼內(nèi)炎 非感染性眼內(nèi)炎主要是機(jī)體對(duì)抗VEGF藥物的免疫應(yīng)答引起，免疫應(yīng)答具有劑量依賴性。雷珠單抗的分子結(jié)構(gòu)缺乏免疫球蛋白的Fc片段，不易引起補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)；而康柏西普結(jié)構(gòu)與貝伐單抗相似，具有完整的抗體結(jié)構(gòu)，理論上玻璃體內(nèi)注射后發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能性更高。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)貝伐單抗分子能很快穿透眼內(nèi)各組織，在血管壁蓄積，具有潛在的免疫反應(yīng)性。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀察到，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗可以誘導(dǎo)產(chǎn)生免疫復(fù)合物造成脈絡(luò)膜微血管血栓性病變[3]。非感染性眼內(nèi)炎一般沒(méi)有眼紅、眼痛和前房積膿，密切的觀察及局部頻點(diǎn)激素滴眼液即可恢復(fù)[4]。在美國(guó)，感染性眼內(nèi)炎的發(fā)生率大約為0.025%，主要為革蘭陽(yáng)性菌感染。瞼緣炎、結(jié)膜下麻醉、注射中擠壓眼球、注射完畢未給予抗生素滴眼液沖洗可能是發(fā)生感染性眼內(nèi)炎的危險(xiǎn)因素，沒(méi)有證據(jù)表明注射前、后應(yīng)用抗生素滴眼液可以降低眼內(nèi)炎的發(fā)生率[5-7]。出現(xiàn)眼紅、眼痛、視力下降、前房炎癥細(xì)胞及滲出、玻璃體炎性混濁等癥狀和體征時(shí)，應(yīng)考慮感染性眼內(nèi)炎?？梢匀∏胺考安Ａw液進(jìn)行微生物檢測(cè)(包括涂片、培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn))，并同時(shí)進(jìn)行玻璃體腔內(nèi)注射廣譜抗生素治療。常用藥物為去甲萬(wàn)古霉素0.8 mg和頭孢他啶2.25 mg，必要時(shí)需進(jìn)行玻璃體切除術(shù)。

5.2 IOP升高 多為暫時(shí)性IOP升高，有青光眼病史者注藥后眼壓降至正常需要更長(zhǎng)的時(shí)間。在多項(xiàng)雷珠單抗的臨床隨機(jī)對(duì)照研究中，眼壓增高亦為常見(jiàn)的不良反應(yīng)。急性眼壓升高可能導(dǎo)致視乳頭損害，影響視乳頭灌注及功能，對(duì)敏感個(gè)體具有臨床意義，注射后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)眼壓。Falkenstein等[8]的研究表明，玻璃體腔內(nèi)注射貝伐單抗會(huì)導(dǎo)致可預(yù)測(cè)的容量相關(guān)性IOP升高，注射后3 min IOP升高，10 min后自然回落，未出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞，重復(fù)注射不會(huì)影響IOP的變化。Good等[9]報(bào)道，6%的濕性AMD患者接受多次玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗和(或)貝伐單抗后出現(xiàn)持續(xù)性IOP升高，需接受抗青光眼藥物或激光治療。Mathalone等[10]報(bào)道，11%濕性AMD患者反復(fù)接受玻璃體內(nèi)注射貝伐單抗后，出現(xiàn)持續(xù)性IOP升高，所有患者均通過(guò)局部用降IOP藥物良好控制IOP。男性、注射間隔<8周是持續(xù)性IOP升高的危險(xiǎn)因素。Skalicky等[11]報(bào)道了6例房角均為開(kāi)角型濕性AMD患者接受玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(5例)或貝伐單抗(1例)后，出現(xiàn)持續(xù)性IOP升高，其中4例接受了小梁切除術(shù)，1例接受激光房角成形術(shù)，1例聯(lián)合用藥控制。這批患者中有2例為原發(fā)開(kāi)角型青光眼患者，1例為假性剝脫綜合征。提示必須注意，既往有青光眼或有青光眼危險(xiǎn)因素的患者，在抗VEGF治療中發(fā)生持續(xù)性高眼壓而需接受濾過(guò)性手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。

5.3 視網(wǎng)膜色素上皮撕裂 也是玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物常見(jiàn)的嚴(yán)重影響視力的并發(fā)癥，發(fā)生率為0.06%～27%。撕裂由PED或RPE下的纖維瘢痕組織收縮引起，70%以上發(fā)生在第1次或第2次注射后 4～8 周，與注射劑量無(wú)明顯相關(guān)性。撕裂好發(fā)于PED的顳側(cè)緣或中心凹的顳側(cè)，常為新月形，眼底熒光素血管造影顯示撕裂的RPE呈邊界清楚的窗樣缺損區(qū)。RPE撕裂常伴有出血和滲出，嚴(yán)重者引起玻璃體積血，可導(dǎo)致患者視力突然喪失。同漿液性PED相比，纖維血管性PED發(fā)生RPE撕裂的危險(xiǎn)性更大。Garg等[12]研究表明，RPE撕裂均發(fā)生在初始治療的18周內(nèi)，發(fā)生率約為1.6%。撕裂前平均視力為20/100，撕裂后降為20/200。如撕裂位于中心凹則嚴(yán)重?fù)p害最終視力。RPE撕裂發(fā)生后繼續(xù)抗VEGF治療，仍能有效減輕視網(wǎng)膜水腫，但對(duì)于RPE撕裂無(wú)改善，也不顯著提高視力[13]?；讓挻笄衣∑鸶叩腜ED及伴有隱匿性CNV的PED是發(fā)生RPE撕裂的高危因素[14-15]。RPE下的滲漏增加、纖維素性滲出的牽引力、抗VEGF治療引起的CNV收縮共同促進(jìn)了RPE撕裂的危險(xiǎn)因素。在首次抗VEGF治療前，應(yīng)高度重視這些高危因素，尤其是大范圍不規(guī)則PED與CNV共存時(shí)，抗VEGF治療應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，并告知患者該并發(fā)癥與視力預(yù)后的關(guān)系。

5.4 地圖樣萎縮 反復(fù)的玻璃體腔注射雷珠單抗可以加速地圖樣萎縮(geographic atrophy，GA)的形成。CATT[16]研究顯示，有18.3%在2年發(fā)生GA，GA的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括基線視力低下、中心凹區(qū)域視網(wǎng)膜內(nèi)積液、每月注射、雷珠單抗等。Grunwald等[17]發(fā)現(xiàn)治療第1年有10.1%的患者GA進(jìn)展，在第2年有3%進(jìn)展，其中接受貝伐單抗治療者年平均GA面積擴(kuò)大0.37 mm2，雷珠單抗治療者擴(kuò)大0.49 mm2，兩者存在顯著差異。CNV位于中心凹外、基線GA距離中心凹越遠(yuǎn)者，GA的發(fā)展越顯著；經(jīng)典為主型CNV患者GA進(jìn)展明顯大于隱匿型CNV者；對(duì)側(cè)眼有GA的患者，治療眼GA進(jìn)展也顯著。GA的進(jìn)展提示了抗VEGF治療的過(guò)猶不及，嚴(yán)格掌握再治療及終止治療的標(biāo)準(zhǔn)，采用適量的治療才是獲得良好療效的保證。

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

王玲(Email: mickylw@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.011

2015-03-30)