抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療兒童視網(wǎng)膜疾病的進(jìn)展

江晨 黃欣

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·抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子專題·

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療兒童視網(wǎng)膜疾病的進(jìn)展

江晨 黃欣

兒童眼球的生長(zhǎng)、發(fā)育及穩(wěn)定離不開眼球血管的發(fā)生和成熟。正常視網(wǎng)膜血管形成起始于血管生成(vasculogenesis)，終止于血管新生(angiogenesis)。促血管生成因子(pro-angiogenicfactors)和抗血管生成因子(anti-angiogenic factors)共同作用調(diào)節(jié)血管新生的過程。缺氧和炎癥等多種刺激可以導(dǎo)致病理性的血管新生[1]。

多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在兒童血管新生的過程中起到關(guān)鍵調(diào)節(jié)作用，并且影響成熟血管的滲透性。作為引起病理性血管新生的主要因子，VEGF水平升高可導(dǎo)致血管滲漏、滲出及出血[1]。

VEGF是新生血管性及血管性眼底疾病的重要治療靶點(diǎn)，抗VEGF藥物為新生血管性及血管性視網(wǎng)膜疾病治療帶來希望。

由于抗VEGF藥物在成人血管性視網(wǎng)膜疾病中的廣泛應(yīng)用，越來越多的醫(yī)師嘗試將其用于治療兒童視網(wǎng)膜疾病，如早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)、Coats病、家族性滲出性玻璃體視網(wǎng)膜病變(familial exudative vitreoretinopathy，F(xiàn)EVR)和視網(wǎng)膜色素失禁癥(incontinentiapigmenti)。

目前用于玻璃體腔注射的VEGF抑制劑主要有貝伐單抗(bevacizumab)、加他尼鈉(pegaptanib sodium)、雷珠單抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)和康柏西普(conbercept)。貝伐單抗是一種基因工程合成的人源化抗VEGF單克隆IgG抗體，可以拮抗所有的VEGF-A同源異構(gòu)體，于2004年2月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、直腸癌，目前并沒有批準(zhǔn)用于眼部疾病。加他尼鈉能特異性與VEGF165結(jié)合，阻斷其生物活性，不影響其他VEGF異構(gòu)體的活性。雷珠單抗是由基因工程合成的人源化單克隆抗VEGF 抗體的Fab片段，非特異性地抑制所有活化形式的VEGF-A。阿柏西普是一種重組人融合蛋白，能夠特異性結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長(zhǎng)因子(placental growth factor，PIGF)?？蛋匚髌帐且环N基因工程合成的人源化抗VEGF融合蛋白，能夠特異性結(jié)合VEGF-A、VEGF-B和PIGF。

1 ROP

隨著醫(yī)療水平的進(jìn)步，更多的低體重早產(chǎn)兒得以存活。ROP作為嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量的眼科疾病，其傳統(tǒng)治療方法主要有激光光凝治療(laser photocoagulation)和冷凍治療(cryotherapy)。但多年來，激光光凝遺漏病變區(qū)域、誤傷黃斑以及冷凍過度等嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí)有發(fā)生[2]。

1.1 抗VEGF藥物治療ROP的理論依據(jù) 目前ROP的發(fā)病機(jī)制尚未明確，但是VEGF失調(diào)是其中重要的一環(huán)，其水平升高可引起異常血管新生[3]。而血管生成不同于血管新生，并不依賴于缺氧誘導(dǎo)的VEGF水平：對(duì)于視網(wǎng)膜血管生成最為關(guān)鍵的孕20周前并沒有檢測(cè)到VEGF表達(dá)；視網(wǎng)膜神經(jīng)元分化來源于內(nèi)叢狀層，完成分化后，神經(jīng)元的旺盛代謝會(huì)上調(diào)VEGF水平，而在此之前，在血管生成過程中內(nèi)叢狀層已于孕14～15周時(shí)形成；并且VEGF基因敲除小鼠雖然有異常血管，但仍然能夠通過血管生成方式形成血管，因而抗VEGF藥物治療不會(huì)影響正常視網(wǎng)膜血管生成[4]。這些都為抗VEGF藥物玻璃體腔注射治療ROP提供了理論保障。

1.2 抗VEGF藥物治療ROP的療效 自2007年第1篇關(guān)于貝伐單抗治療3例ROP患兒的文獻(xiàn)報(bào)道問世以來，有愈來愈多關(guān)于抗VEGF藥物治療ROP的文章出現(xiàn)。BEAT-ROP研究小組對(duì)150例3+期ROP患兒(其中67例I區(qū)ROP，83例Ⅱ區(qū)后極部ROP)進(jìn)行前瞻性、多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示玻璃體腔注射貝伐單抗相比較傳統(tǒng)激光治療Ⅰ區(qū)3+期病變有明顯優(yōu)勢(shì)，但對(duì)于Ⅱ區(qū)3+期病變效果欠佳[5]。通過玻璃體腔注射貝伐單抗與激光治療相關(guān)臨床試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，玻璃體腔注射貝伐單抗或可成為治療Ⅰ、Ⅱ區(qū)后極部ROP的一線治療方法，其作為輔助治療也可提高激光和玻璃體手術(shù)的治療效果[6]。Kim等[7]的研究也發(fā)現(xiàn)激光聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗治療Ⅰ區(qū)能減少?gòu)?fù)發(fā)率，更好地保留中心視力。對(duì)于急進(jìn)性后極部ROP(aggressive posterior ROP,AP-ROP)，激光治療無效后，聯(lián)合玻璃體腔注射貝伐單抗可有效控制疾病進(jìn)展[8]。Mota等[9]報(bào)道了AP-ROP患兒通過玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合激光治療的療效，治療4周后復(fù)發(fā)，出現(xiàn)左眼視網(wǎng)膜下出血和玻璃體積血；再次玻璃體腔注藥和激光治療后，新生血管病變消退；說明復(fù)發(fā)后，再次玻璃體腔注藥仍有效。對(duì)于貝伐單抗和雷珠單抗2種抗VEGF藥物，Chen等[10]發(fā)現(xiàn)兩者在治療1型ROP的療效上相近，但是前者高度近視發(fā)生率高于后者，這可能與貝伐單抗的半衰期比雷珠單抗長(zhǎng)有關(guān)。通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)VEGF受體抑制劑可使多種內(nèi)層視網(wǎng)膜細(xì)胞凋亡，由于貝伐單抗停留在玻璃體腔時(shí)間較長(zhǎng)，造成更多細(xì)胞凋亡，從而影響正視化過程[11]。

1.3 抗VEGF藥物治療與傳統(tǒng)激光治療比較 目前ROP的標(biāo)準(zhǔn)治療手段仍然是激光光凝治療。ETROP(Early Treatment for Retinopathy of Prematurity)通過6年隨訪發(fā)現(xiàn)30%I區(qū)ROP患者激光治療后視力≤20/200，超過20%發(fā)生黃斑區(qū)皺褶或視網(wǎng)膜脫離[12]。Hwang等[13]發(fā)現(xiàn)光凝和玻璃體腔注射貝伐單抗對(duì)于1型ROP都有較好療效，復(fù)發(fā)率低，視網(wǎng)膜前出血等并發(fā)癥少見，但是玻璃體腔注藥組高度近視發(fā)生率明顯低于激光組。Harder等[14]認(rèn)為相比較激光治療，單次玻璃體腔注射貝伐單抗治療ROP起效快，同時(shí)觀察到玻璃體腔注藥后周邊部視網(wǎng)膜血管可繼續(xù)發(fā)育，患兒中重度近視、散光情況少見。同樣激光治療相比較冷凝治療近視發(fā)生率也低，而自行退化的ROP近視發(fā)生更少[15]。這可能是由于保留周邊視網(wǎng)膜對(duì)于眼球正視化過程有益。通過動(dòng)物模型，可發(fā)現(xiàn)外周視網(wǎng)膜的視覺反饋(visual feedback)對(duì)眼睛正視化過程起到重要作用[16]。抗VEGF藥物治療相比較激光治療對(duì)外周視網(wǎng)膜破壞少，從而對(duì)正視化影響小，高度近視等情況發(fā)生也相對(duì)減少。因而對(duì)于1型ROP，抗VEGF藥物治療可能優(yōu)于傳統(tǒng)激光治療。

2 Coats病

Coats病又稱為外層滲出性視網(wǎng)膜病變(exudative retinopathy)，是一種特發(fā)的視網(wǎng)膜血管擴(kuò)張疾病。單眼發(fā)病，男童多見。是由于視網(wǎng)膜下大量黃白色滲出，造成滲出性視網(wǎng)膜脫離，而無明顯視網(wǎng)膜玻璃體牽拉癥狀[17]。

2.1 抗VEGF藥物治療Coats病的理論依據(jù) 近些年來陸續(xù)有研究證明Coats病發(fā)病與VEGF水平有關(guān)。VEGF升高可導(dǎo)致血-視網(wǎng)膜屏障缺陷，促使血管內(nèi)皮通透性增加，同時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)，血液成分漏出，形成大量的視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜下滲出，甚至導(dǎo)致視網(wǎng)膜脫離[18]。He等[19]發(fā)現(xiàn)Coats病患者視網(wǎng)膜下滲出液中的VEGF水平升高。Zhao等[20]發(fā)現(xiàn)房水中VEGF水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。這些實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)都為抗VEGF藥物在臨床上的應(yīng)用提供了理論依據(jù)。

2.2 抗VEGF藥物治療Coats病的療效 目前有很多關(guān)于傳統(tǒng)治療聯(lián)合玻璃體腔注射抗VEGF藥物治療Coats病的病例報(bào)道，大部分患者治療后黃斑水腫和滲出減少，視力得到穩(wěn)定甚至提高，迂曲擴(kuò)張的血管退化，從而防止了嚴(yán)重的并發(fā)癥發(fā)生[21-24]。根據(jù)Shields分期，2期和3期患者在采用光凝或冷凝術(shù)的同時(shí)可以行抗VEGF藥物玻璃體腔注射，注藥后必須密切隨訪，直到病情穩(wěn)定；滲出明顯的Coats病患者需要聯(lián)合光凝治療，每月隨訪直至病情穩(wěn)定；僅有中心凹動(dòng)脈瘤樣擴(kuò)張和黃斑水腫的患者只需抗VEGF藥物治療[25]。

3 FEVR

FEVR是一種累及雙眼的遺傳性玻璃體視網(wǎng)膜疾病，為常染色體顯性遺傳，病變類似ROP，但缺乏早產(chǎn)及出生吸氧史，進(jìn)展期臨床表現(xiàn)為迅速發(fā)展的大量視網(wǎng)膜新生血管和視網(wǎng)膜脫離，可行冷凝、光凝及玻璃體手術(shù)治療。

3.1 抗VEGF藥物治療FEVR的理論依據(jù) 由于抗VEGF藥物在ROP治療中取得了較好的療效，人們開始考慮其是否能應(yīng)用于臨床表現(xiàn)相似的FEVR。部分FEVR患者可有NDP(Norrie disease protein)和FZD-4基因突變[26]，通過引起Wnt受體b-catenin通路異常，使得VEGF水平升高，從而產(chǎn)生一系列難治的新生血管性病變[27]。這一發(fā)現(xiàn)為部分患者的治療提供了新思路。

3.2 抗VEGF藥物治療FEVR的療效 Quiram等[28]報(bào)道了4例采取傳統(tǒng)光凝或冷凝治療后仍然有持續(xù)血管活動(dòng)的FEVR患者，在玻璃體腔注射加他尼鈉后滲出減少，熒光造影顯示滲漏減少，2例患者視力改善，1例穩(wěn)定，1例因牽引性視網(wǎng)膜脫離視力下降。其中2例患者在玻璃體腔注藥滲出吸收后發(fā)生玻璃體牽引性視網(wǎng)膜脫離必須行玻璃體手術(shù)，他認(rèn)為注藥后眼內(nèi)VEGF水平迅速下降，視網(wǎng)膜下滲出迅速吸收可能會(huì)導(dǎo)致玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，即時(shí)手術(shù)視力仍可得到改善。

4 色素失禁癥

色素失禁癥是一種X-連鎖顯性遺傳疾病，一般只見于女嬰，病變累及皮膚、中央神經(jīng)系統(tǒng)和眼。其視網(wǎng)膜病變表現(xiàn)為廣泛視網(wǎng)膜無血管區(qū)及視網(wǎng)膜外新生血管生成，纖維血管增殖，最終形成牽引性視網(wǎng)膜脫離。可采取光凝和冷凝干預(yù)治療[1]。

Lin等[1]報(bào)道了1例罕見的11個(gè)月男性色素失禁癥患者，激光治療失敗后發(fā)生視網(wǎng)膜脫離合并大量視網(wǎng)膜新生血管?？紤]到手術(shù)過程中可能發(fā)生大量出血，術(shù)前予以玻璃體腔注射貝伐單抗，5 d后發(fā)現(xiàn)新生血管逐漸退化，予以硅油填充復(fù)位視網(wǎng)膜。6個(gè)月后行硅油取出，發(fā)生虹膜紅變、繼發(fā)性新生血管性青光眼。考慮到視力預(yù)后差及視網(wǎng)膜并無脫離，并沒有再采取手術(shù)治療，此后視網(wǎng)膜新生血管并沒有復(fù)發(fā)。由于缺乏相關(guān)經(jīng)驗(yàn)，抗VEGF藥物治療色素失禁癥的注藥時(shí)間點(diǎn)并不清楚。但抗VEGF藥物仍然可以作為術(shù)前活動(dòng)性新生血管病變的輔助治療手段。

5 玻璃體腔注射抗VEGF藥物的安全性

玻璃體腔注射抗VEGF 藥物應(yīng)用于兒童患者，其安全性備受關(guān)注，抗VEGF藥物本身和玻璃體腔注射都可能導(dǎo)致一些全身或眼局部的不良反應(yīng)。

目前抗VEGF藥物對(duì)于全身影響仍然不明確，缺乏長(zhǎng)期療效和不良反應(yīng)的觀察，這需要大量的臨床對(duì)照試驗(yàn)來證明其安全性和有效性。

Sato等[29]和Hong等[30]檢測(cè)了玻璃體腔注射貝伐單抗后ROP患兒血清中的貝伐單抗和VEGF水平，發(fā)現(xiàn)貝伐單抗可能通過玻璃體腔代謝滲透至全身循環(huán)系統(tǒng)，從而顯著降低血清中的VEGF水平。Hu等[31]報(bào)道9例ROP患兒接受貝伐單抗玻璃體腔注射后，病變短期消退，但相較于傳統(tǒng)激光治療，ROP更易復(fù)發(fā)且復(fù)發(fā)期延遲，短暫回退后隨之而來的可能是視網(wǎng)膜脫離。Lepore等[32]報(bào)道9個(gè)月時(shí)ROP患兒熒光素眼底血管造影發(fā)現(xiàn)，所有玻璃體腔注射貝伐單抗的患兒均出現(xiàn)周邊大片無血管灌注區(qū)、血管分支異常與短路血管，或后極部有強(qiáng)熒光病變及中心凹無血管區(qū)缺失等改變，這些病變?cè)诙鄶?shù)激光治療嚴(yán)重未曾提及。研究者[21, 33]通過隨訪玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF藥物治療的Coats病患者，發(fā)現(xiàn)部分患者發(fā)生纖維化和玻璃體視網(wǎng)膜牽拉；在治療FEVR的過程中，使用抗VEGF藥物也可能發(fā)生玻璃體視網(wǎng)膜牽拉，加重牽引性視網(wǎng)膜脫離[28]。Saint-Geniez等[34]通過小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：中和眼內(nèi)VEGF后，視網(wǎng)膜內(nèi)核層和外核層發(fā)生細(xì)胞凋亡，視網(wǎng)膜厚度變薄。因此對(duì)于正處于發(fā)育階段兒童，應(yīng)用抗VEGF藥物必須關(guān)注其對(duì)正常血管生成和神經(jīng)形成的影響，選擇抗VEGF藥物時(shí)需謹(jǐn)慎，使用后必須堅(jiān)持對(duì)視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)功能的長(zhǎng)期隨訪，同時(shí)未來需要開展相應(yīng)基礎(chǔ)研究和臨床觀察。

對(duì)于玻璃體腔注射這一手術(shù)操作帶來的風(fēng)險(xiǎn)也必須予以關(guān)注，操作本身可能造成白內(nèi)障、視網(wǎng)膜脫離、玻璃體腔出血、眼內(nèi)炎、視網(wǎng)膜出血等并發(fā)癥。因此，選擇玻璃體腔注藥要慎重，盡量避免操作本身引起的不良反應(yīng)。

6 總結(jié)與展望

玻璃體腔注射抗VEGF藥物用于治療兒童視網(wǎng)膜疾病，如ROP、Coats病、FEVR及色素失禁癥，可以使得病理性新生血管減退，視網(wǎng)膜及視網(wǎng)膜下滲出吸收，部分病例脫離的視網(wǎng)膜可復(fù)位；其也可作為一種輔助性的治療手段，應(yīng)用于手術(shù)前減少術(shù)中出血，或者減少滲出，為傳統(tǒng)治療方式如激光治療創(chuàng)造條件?？筕EGF藥物可能為仍處于屈光發(fā)育階段的兒童提供了一種更加安全、有效的治療手段。

目前關(guān)于抗VEGF藥物治療兒童視網(wǎng)膜疾病的文獻(xiàn)大多樣本量少，缺乏對(duì)照，聯(lián)合了其他治療方法等，無法單獨(dú)分析藥物治療的效果。臨床上仍然缺乏幾種抗VEGF藥物治療兒童視網(wǎng)膜疾病療效的比較，未來仍需要進(jìn)行相關(guān)的大樣本、臨床對(duì)照研究。由于抗VEGF藥物對(duì)于正常血管生成和神經(jīng)形成的影響，目前對(duì)其在嬰兒及兒童眼底病中的使用還需謹(jǐn)慎。

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

黃欣(Email: xinhuang66@icloud.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.009

2015-03-31)