抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在糖尿病性黃斑水腫治療中的應(yīng)用進(jìn)展

秦要武

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·抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子專題·

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物在糖尿病性黃斑水腫治療中的應(yīng)用進(jìn)展

秦要武

糖尿病的發(fā)病率日益攀升，隨之，嚴(yán)重影響患者視力的糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema, DME)的危害也日顯嚴(yán)峻。如何治療DME，提高患者生存質(zhì)量成為醫(yī)患共同關(guān)注的問題。

1 DME的基本機(jī)制

糖尿病視網(wǎng)膜病變不管在非增殖期還是增殖期，都可出現(xiàn)黃斑水腫，黃斑區(qū)局部的微血管瘤滲漏可引起局灶性水腫，而后極部毛細(xì)血管的廣泛滲漏則引起彌漫性黃斑水腫。另外，黃斑毛細(xì)血管床阻塞導(dǎo)致相應(yīng)毛細(xì)血管擴(kuò)張與滲漏也是機(jī)制之一[1]。我們把符合一定標(biāo)準(zhǔn)的DME定義為臨床意義黃斑水腫(CSME)，其治療方案與視力預(yù)后有關(guān)。對(duì)DME形成的進(jìn)一步研究揭示，視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的大量表達(dá)在其中起到關(guān)鍵作用[2-4]。

2 傳統(tǒng)激光治療DME

DME的治療首先是全身危險(xiǎn)因素的控制，包括血糖、血壓、血脂的控制，以及心血管疾病、腎功能狀態(tài)的調(diào)控。對(duì)于已出現(xiàn)的CSME，從1985年開始到2012年，黃斑激光是唯一被認(rèn)可的治療方法。治療3年內(nèi)，它可以使視力下降15個(gè)字母的患者比例下降50%[5-6]。激光治療的優(yōu)點(diǎn)在于穩(wěn)定部分患者的視力，且相對(duì)安全，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小。但其無(wú)法較好地提高患者視力，仍有相當(dāng)部分患者激光治療無(wú)效是其無(wú)法回避的缺陷，也是新治療方法發(fā)展的原因。

3 藥物治療DME的臨床研究

近幾年，尤其是2012年以后，DME的治療逐漸傾向眼內(nèi)藥物注射。這些藥物主要包括激素類和抗VEGF類，也包括新的緩釋劑型介入。激素類藥物目前在臨床應(yīng)用的主要是曲安奈德(TA)[7-8]和地塞米松緩釋劑(Ozurdex)[9-10]。丙酮化氟新龍(商品名為膚輕松)緩釋劑尚未批準(zhǔn)，有望用于頑固DME的治療[11]，本文不做鋪敘。目前在眼科臨床應(yīng)用的抗VEGF類藥物主要是雷珠單抗(ranibizumab，商品名Lucentis)、阿柏西普(aflibercept，VEGF trap)，以及中國(guó)的康柏西譜(國(guó)產(chǎn)原研藥，VEGF trap)；這些新治療是否有效，又是否長(zhǎng)期有效；與傳統(tǒng)激光治療相比的優(yōu)缺點(diǎn)如何，是否安全；如果適合臨床推廣，怎樣的治療方案最符合臨床需要，擁有最佳性價(jià)比。這一系列臨床醫(yī)師關(guān)注的問題，幾個(gè)重要的多中心臨床試驗(yàn)很好地做了回答。

2010年的RESOLVE試驗(yàn)是針對(duì)151例DME患者進(jìn)行的臨床Ⅱ期多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究。病例分為3組，雷珠單抗眼內(nèi)注射0.3 mg、0.5 mg及空白注射，每月1次治療，連續(xù)12個(gè)月，比較雷珠單抗眼內(nèi)注射治療DME的有效性與安全性。該研究有力地證實(shí)雷珠單抗眼內(nèi)注射治療DME是有效的(眼內(nèi)注藥組比空白注射組視力提高11.7個(gè)字母，相干光斷層掃描證實(shí)黃斑厚度減少150 μm)，藥物治療1年未出現(xiàn)比對(duì)照組更高的不安全事件[12]。2012年的RIDE/RISE試驗(yàn)是2組平行進(jìn)行的臨床Ⅲ期多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，雷珠單抗眼內(nèi)注射0.3 mg、0.5 mg及空白注射3組，每月1次治療；3個(gè)月后根據(jù)病情可給予傳統(tǒng)黃斑激光治療，連續(xù)24個(gè)月。之后每組均予雷珠單抗0.5 mg眼內(nèi)注射持續(xù)到36個(gè)月。該研究給出了該治療的中長(zhǎng)期療效與安全性的結(jié)論，發(fā)現(xiàn)24個(gè)月時(shí)給藥組的視力較非給藥組提高約10個(gè)字母，黃斑厚度減少約130 μm。其中視力提高15個(gè)字母以上者的比例：0.5 mg藥物注射組分別為39.2%和45.7%；0.3 mg藥物注射組分別為44.8%和33.6%；空白注射組的比例分別為18.1%和12.3%。36個(gè)月時(shí)RIDE/RISE試驗(yàn)視力提高15個(gè)字母以上者的比例：0.5 mg注射組分別為41.6%和40.2%；0.3 mg注射組分別為51.2%和36.8%；空白注射組在24個(gè)月后改用每月0.5 mg眼內(nèi)注射12次，視力提高15個(gè)字母以上者的比例分別為22.0%和19.2%?？梢?6個(gè)月的中長(zhǎng)期用藥可以很好地維持視力提高的優(yōu)勢(shì)。而且用藥組明顯減少了需要進(jìn)行傳統(tǒng)激光治療的次數(shù)，也減低發(fā)展為增生型糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy,PDR)的病例比例。不安全事件的發(fā)生率則沒有差異[13]。

關(guān)于VEGF Trap的結(jié)論主要來(lái)自于一個(gè)多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)DA VINCI[14]。該研究開始于2010年，入組來(lái)自39個(gè)中心的221例DME患者，分為5組，分別為阿柏西普眼內(nèi)注射0.5 mg(每4周1次)，2 mg(每4周1次)，2 mg(連續(xù)每4周1次，共3次，后改每8周)，2 mg[連續(xù)每4周1次，共3次，后改按需注射(PRN)]和單純傳統(tǒng)黃斑激光治療。52周的觀察結(jié)果發(fā)現(xiàn)，平均視力提高的字母數(shù)在眼內(nèi)注藥組依次為11.0、13.1、9.7、12個(gè)，而激光組下降了1.3個(gè)字母。黃斑厚度的減少依次為165.4、227.4、187.8、180.3、58.4 μm。52周的結(jié)果證實(shí)阿柏西普眼內(nèi)注射治療DME有效。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)其不良事件的發(fā)生率與激光組相比并無(wú)差異。但由于是Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其數(shù)據(jù)不足以說(shuō)明該結(jié)果，因此又展開針對(duì)阿柏西普眼內(nèi)注射治療DME的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括 VIVID JAPAN,VIVID DME,VIVID EAST, VISTA DME,這些進(jìn)行中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果有待公布。

另外也有進(jìn)行中的Ⅲ期臨床試驗(yàn)Protocol T，針對(duì)阿柏西普(2.0 mg)、貝伐單抗(1.25 mg)、雷珠單抗(0.5 mg)眼內(nèi)注射治療DME的療效與安全性的比較研究。在另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(randomized controlled trial,RCT)(NCT01909791)中，DRCR net 研究了伴有中心性DME患者，在出現(xiàn)視力喪失前就即刻開始抗VEGF或者激光光凝治療，比較在出現(xiàn)視力喪失才開始治療是否能夠獲益更多。

對(duì)于那些能夠阻止糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，或者能夠防止其惡化的藥物，相關(guān)研究仍在進(jìn)行，盡管最近還沒有此類相關(guān)的藥物得到審批。此外，由于目前有標(biāo)準(zhǔn)化的治療方案，尤其是在開始治療的最初 2 年，需要頻繁的隨訪和玻璃體注射。目前有許多組織正在研發(fā)更好的玻璃體注射系統(tǒng)，可能的注射方法包括納米技術(shù)、經(jīng)葡萄膜鞏膜注射、藥物沉積、經(jīng)鞏膜注射、局部或者全身治療，或者其他方法。最近，在治療 DME、阻止患者視力喪失方面取得了明顯進(jìn)步。不過(guò)將來(lái)可能會(huì)發(fā)展更快。這些期待中的研究將會(huì)提供更加細(xì)致的臨床指導(dǎo)。

4 抗VEGF藥物介入后的激光治療DME

黃斑局灶或格柵激光是過(guò)去30年治療DME的金標(biāo)準(zhǔn)，但其局限性是顯著的，臨床上也發(fā)現(xiàn)部分患者黃斑水腫嚴(yán)重，造成激光治療的能量難以把握或無(wú)反應(yīng)。眼內(nèi)注射抗VEGF可以更好地提高視力，但其經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)與反復(fù)注射的缺點(diǎn)也是必須考慮的。同時(shí)，臨床上也發(fā)現(xiàn)部分患者多次注射抗VEGF后，黃斑仍會(huì)反復(fù)出現(xiàn)水腫。因此，有人提出是否將激光與眼內(nèi)注藥相結(jié)合以達(dá)到更好的效果。迄今有幾個(gè)重要的臨床試驗(yàn)回答了這個(gè)問題，READ-2、DRCR net protocol Ι、RESTORE是其中主要的幾個(gè)研究。

READ-2研究是臨床2期多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究，雷珠單抗0.5 mg眼內(nèi)注射、單純激光、雷珠單抗0.5 mg眼內(nèi)注射聯(lián)合即時(shí)黃斑激光，共分為3組。結(jié)論是：?jiǎn)为?dú)雷珠單抗每月注射與兩者即時(shí)聯(lián)合治療組的視力預(yù)后類似，都比單獨(dú)每12周激光治療顯著提高視力，但聯(lián)合治療可以更好地減少黃斑厚度，并顯著減少藥物注射和激光治療的次數(shù)[15]。在此基礎(chǔ)上，普遍觀點(diǎn)傾向于藥物與激光聯(lián)合治療，有人進(jìn)一步提出了關(guān)于激光與抗VEGF藥物治療是即時(shí)聯(lián)合還是延時(shí)聯(lián)合的問題。

DRCR net protocol Ι這一組RCT是針對(duì)這個(gè)問題而展開的。該研究共入選了 691例受試者，分為玻璃體假注射加激光治療(對(duì)照組)，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射同時(shí)予以激光治療(注藥后7～10 d進(jìn)行黃斑激光)，雷珠單抗玻璃體內(nèi)注射加延遲激光治療(局部治療 24 周后仍存在黃斑水腫符合激光治療標(biāo)準(zhǔn))和玻璃體注射曲安奈德同時(shí)予以激光光凝治療，共4組。結(jié)果顯示：雷珠單抗治療組平均視敏度改善高于其他2組，避免出現(xiàn)中心視力喪失，同時(shí)增加了實(shí)質(zhì)性視力改善的比例。第2年隨訪時(shí)，雷珠單抗加延遲激光治療組仍有 49%的受試者視力有改善，而雷珠單抗同時(shí)聯(lián)合激光治療組僅有 36%的患者視力得到改善。此外，雷珠單抗加延遲激光治療組3%的受試者出現(xiàn)視力喪失，而雷珠單抗同時(shí)聯(lián)合激光治療組視力喪失比例為 13%。視力改善的持續(xù)時(shí)間至少在 3 年以上。雷珠單抗治療組第1 、第2和第3年玻璃體注射的次數(shù)分別為 8～9 次，3～4 次和 1～2 次，沒有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)[16]。這組關(guān)于雷珠單抗結(jié)合即時(shí)或延時(shí)黃斑激光治療的研究剛剛有了5年期的一個(gè)結(jié)論，其結(jié)論依舊支持3年的結(jié)論，即雷珠單抗結(jié)合延時(shí)黃斑激光治療的視力預(yù)后優(yōu)于單獨(dú)注藥，優(yōu)于即時(shí)聯(lián)合，優(yōu)于單獨(dú)激光[17]。

2011年另一組針對(duì)聯(lián)合治療的研究RESTORE則發(fā)現(xiàn)，黃斑厚度<300 μm的DME單激光治療與單注藥治療無(wú)顯著差異，而黃斑厚度>300 μm者，注藥組的效果顯著優(yōu)于激光組，提示先用藥物減少黃斑厚度，可以很好地提高激光治療的效力[18]。

因此，目前對(duì)于DME的治療，我們更多地傾向于黃斑厚度<300 μm的DME單用激光治療(從經(jīng)濟(jì)與效益綜合考慮)；黃斑厚度>300 μm者，先眼內(nèi)注抗VEGF藥物，再聯(lián)合延時(shí)激光。

5 抗VEGF藥物對(duì)DME伴黃斑滲出的影響

黃斑區(qū)硬性滲出是DME的重要體征之一。臨床上普遍認(rèn)為，黃斑區(qū)的大量滲出嚴(yán)重影響患者的視力預(yù)后。有效減少黃斑區(qū)硬性滲出是DME治療中的另一個(gè)重要問題。有研究[19]發(fā)現(xiàn)，曲安奈德眼內(nèi)注射有助于減少滲出?？筕EGF藥物在臨床廣泛應(yīng)用后，我們開始關(guān)注該類藥物是否對(duì)滲出的消退有積極作用。2015年Ophthalmology發(fā)表了來(lái)自RISE/RIDE的病例分析結(jié)果，比較注藥組與非注藥組黃斑滲出物的吸收情況，以及滲出與視力的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)一個(gè)有趣的結(jié)論：首先24個(gè)月的結(jié)果分析發(fā)現(xiàn)，在非注藥組，無(wú)硬性滲出的患者比例從20.9%上升到36.3%，0.5 mg給藥組的比例則從23.6%上升到62.0%，可見雷珠單抗能有效減少黃斑區(qū)滲出物。不同于其對(duì)水腫的快速消退作用，滲出的明顯消退出現(xiàn)在6個(gè)月之后。然而，該組病例的進(jìn)一步分析卻發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)滲出物的存在與否與患者視力無(wú)相關(guān)性，與最終視力也無(wú)相關(guān)性，藥物治療后滲出物的消退與視力預(yù)后亦無(wú)相關(guān)性。這一結(jié)論與既往所認(rèn)識(shí)的DME黃斑滲出影響視力及治療預(yù)后有出入。作者的解釋是，可能該組患者的總體滲出屬于中輕度，以至于與視力的相關(guān)性下降[20]。進(jìn)一步的研究可以針對(duì)更嚴(yán)重的黃斑滲出病例展開。

6 抗VEGF藥物治療DME的實(shí)際臨床應(yīng)用及中國(guó)2014DME治療指南

以上所述的結(jié)論都是基于嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)并執(zhí)行的臨床試驗(yàn)，而在臨床操作的實(shí)際過(guò)程中，正如抗VEGF藥物在年齡相關(guān)性黃斑變性的實(shí)際應(yīng)用一樣，醫(yī)患雙方都難以做到與臨床試驗(yàn)方案一致的治療，其中主要的影響因素包括經(jīng)濟(jì)投入、患者對(duì)治療效果的理解、醫(yī)師對(duì)治療方案的解讀等。那么，真實(shí)的情況如何呢？遺憾的是，迄今尚無(wú)有力的文章介紹這方面的內(nèi)容。其在中國(guó)的實(shí)際應(yīng)用情況，更有待于進(jìn)一步數(shù)據(jù)的積累。2014年，中華眼底病學(xué)組推出最新的《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變治療指南》[21]，其中對(duì)DME的治療做了推薦。在以下情況下應(yīng)進(jìn)行抗VEGF治療：①水腫持續(xù)威脅或累及黃斑中心，包括以下任一種，相干光斷層掃描顯示中心視網(wǎng)膜厚度>250 μm；尚未完成黃斑激光治療(黃斑水腫區(qū)域內(nèi)仍然存在或新出現(xiàn)的毛細(xì)血管微動(dòng)脈瘤樣膨出)。②抗VEGF治療后水腫消退再次評(píng)估黃斑水腫類型，如果是臨床有意義的黃斑水腫，尚存在血管瘤，建議對(duì)血管瘤進(jìn)行直接局部光凝并聯(lián)合抗VEGF藥物治療。聯(lián)合治療時(shí)是先行抗VEGF或曲安奈德還是激光治療？目前沒有專門設(shè)計(jì)的臨床研究。參考DRCR研究、RESTORE研究，推薦采用先行抗VEGF或曲安奈德減少滲出，7 d之內(nèi)進(jìn)行局部光凝或有條件者選擇延時(shí)激光。

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

秦要武(Email: qinyaowu715@126.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.007

2015-04-21)