抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管及其他脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展

葉曉峰

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·抗血管內(nèi)皮生長因子專題·

抗血管內(nèi)皮生長因子藥物治療病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管及其他脈絡(luò)膜新生血管的進(jìn)展

葉曉峰

1 病理性近視

1.1 病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管的流行病學(xué)研究和自然病程 近視是最常見的屈光異常，高度近視在亞洲近視人群中所占比例為27%～33%，其中病理性近視(pathologic myopia，PM)對(duì)視力造成嚴(yán)重影響[1]。據(jù)報(bào)道，成年人中PM的發(fā)病率為1%～3%，PM中繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV)的比率為4%～11%[2]，其中位于中心凹的占58%，位于旁中心的占32%[3]。在亞洲，PM發(fā)生CNV的比率高達(dá)27%～30%[1,4]，在發(fā)生CNV的疾病中僅次于濕性年齡相關(guān)性黃斑變性(wet age-related macular degeneration, wAMD)，是威脅中青年人群視力的重要原因。

PM的病理特征包括漆裂紋、片狀萎縮、脈絡(luò)膜和脈絡(luò)膜毛細(xì)血管層變薄等。同時(shí)，單側(cè)眼有CNV的患者，對(duì)側(cè)眼更容易發(fā)生CNV。通過一項(xiàng)回顧性研究[5]發(fā)現(xiàn)，73例PM患者中，有17例存在雙眼CNV(23%)。另一項(xiàng)研究[6]也發(fā)現(xiàn)，單側(cè)PM繼發(fā)CNV患者在隨訪8年后對(duì)側(cè)眼CNV的發(fā)生率為35%。

PM繼發(fā)CNV的病程一般會(huì)經(jīng)歷3個(gè)階段：①最初階段，CNV直接損傷光感受器，導(dǎo)致中心視力喪失；②第二階段，CNV逐漸纖維瘢痕化，臨床上稱為Fuchs斑或 Forster-Fuchs視網(wǎng)膜斑；③最終階段，CNV退化并形成萎縮灶，這個(gè)階段是導(dǎo)致PM視力永久喪失的關(guān)鍵因素[7]。

一般來說，PM患者視力較差的預(yù)后相關(guān)因素包括CNV位于中心凹下、年齡>40歲、CNV病變(>400 μm)以及較低的基線最佳矯正視力[8-11]。長期研究表明，在自然病程中，幾乎所有患者都會(huì)失去重要的視覺功能。隨訪的25例PM繼發(fā)CNV患者，在發(fā)病5年和10年后，視力<0.1的比例分別達(dá)到了89%和96%。

1.2 PM繼發(fā)CNV的機(jī)制 對(duì)于PM繼發(fā)CNV的致病機(jī)制有多種理論，多數(shù)認(rèn)為由于視軸不斷增長，對(duì)視網(wǎng)膜產(chǎn)生了機(jī)械性的外力，從而導(dǎo)致眼內(nèi)促進(jìn)血管生成和抑制血管生成的因子之間出現(xiàn)不平衡[12]。以往的研究[13]顯示，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在眼內(nèi)的升高或者與抑制血管生成因子之間的失衡可能是CNV形成的最主要原因。另外，高度近視漆裂紋的形成也是CNV的重要誘因。此外還有2個(gè)可能性理論：遺傳性變性理論認(rèn)為，PM存在基因異常，一些基因的單核苷酸多肽性，例如色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor)與CNV的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)；而血流動(dòng)力學(xué)理論認(rèn)為，高度近視患者的脈絡(luò)膜血管充盈延遲和彌漫的脈絡(luò)膜變薄，會(huì)導(dǎo)致脈絡(luò)膜血管灌注不足，這與CNV的形成有關(guān)。

1.3 PM繼發(fā)CNV的診斷 PM繼發(fā)CNV的診斷依賴檢眼鏡(眼底鏡)、相干光斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)及熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)。在眼底檢查時(shí)可以發(fā)現(xiàn)黃斑灰白色膜樣病灶，邊緣清晰，可伴有色素沉著。可通過FFA證實(shí)CNV的存在，并且?guī)椭袛郈NV的活動(dòng)性、病灶范圍和類型，排除其他疾病。在FFA中，PM繼發(fā)CNV造影早期表現(xiàn)為邊界清晰的片狀強(qiáng)熒光，隨著時(shí)間的延長，熒光逐漸有滲漏。在OCT中，PM繼發(fā)CNV表現(xiàn)為連續(xù)的高反射團(tuán)塊，位于色素上皮上方，色素上皮光帶不連續(xù)，伴有少量的神經(jīng)上皮水腫積液。

在鑒別診斷中，要特別與新發(fā)生的漆裂紋造成的黃斑出血相鑒別，后者表現(xiàn)為黃斑圓頂狀病灶，往往通過OCT很難鑒別，需要FFA幫助鑒別。把漆裂紋引起的出血誤診為CNV會(huì)造成不必要的抗VEGF藥物治療。

1.4 PM繼發(fā)CNV的抗VEGF藥物治療 對(duì)于PM繼發(fā)CNV的治療主要有激光光凝、維替泊芬光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)、抗VEGF治療、手術(shù)切除CNV及黃斑轉(zhuǎn)位術(shù)等方法。

關(guān)于抗VEGF藥物治療，先來看VEGF在PM繼發(fā)CNV中的作用。VEGF-A作為血管滲透因子，可以促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞生長，形成新生血管，并且導(dǎo)致血管滲漏。研究中發(fā)現(xiàn)，高度近視CNV患者眼內(nèi)VEGF增加，提示VEGF在PM繼發(fā)CNV中起到了關(guān)鍵作用。

目前的VEGF抑制劑包括貝伐單抗、雷珠單抗、阿柏西普(VEGF-trap)和康柏西普，可以通過抑制VEGF治療CNV。許多回顧性和前瞻性研究結(jié)果提示，這些藥物為治療帶來希望，治療后的視力優(yōu)于自然病程[14-19]。

1)雷珠單抗。Figurska等[20]首次報(bào)道了雷珠單抗眼內(nèi)注射治療PM繼發(fā)CNV的情況：1例女性患者注射3次后隨訪9個(gè)月，視力提高15個(gè)字母(ETDRS表)，另1例女性患者視力提高10個(gè)字母。此后，陸續(xù)有一些小樣本的短期隨訪治療報(bào)道，隨訪期為3～36個(gè)月。它們顯示雷珠單抗可有效、安全地治療PM繼發(fā)CNV[15,17，20-24]。

雷珠單抗治療PM繼發(fā)CNV的臨床研究為Ⅱ期臨床試驗(yàn)(REPAIR) 和Ⅲ期臨床試驗(yàn)(RADIANCE)。RADIANCE是隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，隨訪12個(gè)月，入選277例患者，分為雷珠單抗按需治療(pro re nata， PRN)組和PDT治療組，用以評(píng)估雷珠單抗治療PM繼發(fā)CNV的有效性和安全性。PRN的標(biāo)準(zhǔn)分為2組：一組依據(jù)視力，無改變則不治療；一組依據(jù)疾病活動(dòng)性，出現(xiàn)影響視力的視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜下積液，影響視力的CNV滲漏則進(jìn)行治療。RADIANCE結(jié)果顯示，雷珠單抗2組PRN療效優(yōu)于PDT治療組。注射次數(shù)方面，PRN組分別平均注射4次和2次。研究結(jié)果還顯示，最初使用PDT治療后轉(zhuǎn)換為雷珠單抗治療，雖然可提高視力，但不能達(dá)到早期雷珠單抗治療的最佳療效，所以早期使用雷珠單抗治療CNV非常重要[25]。REPAIR試驗(yàn)顯示，隨訪12個(gè)月，入選65例患者按需要治療，每月隨訪，平均注射3次，平均提高13.8個(gè)字母[26]。RADIANCE 和 REPAIR 2項(xiàng)試驗(yàn)顯示安全性類似于wAMD、視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO)和糖尿病性黃斑水腫(diabetic macular edema,DME)，沒有出現(xiàn)新的不良反應(yīng)。

最近，F(xiàn)ranqueira等[27]報(bào)道了一項(xiàng)3年非隨機(jī)、回顧性研究，觀察PM繼發(fā)CNV的39例患者，共40眼，其中15眼曾接受PDT治療。進(jìn)行基線到36個(gè)月的隨訪，評(píng)估最佳矯正視力、黃斑中心凹厚度和注射次數(shù)。結(jié)果顯示，治療第1年平均注射4.1次，第2年平均注射2.4次，第3年平均注射1.1次。治療結(jié)果提示，PM繼發(fā)CNV的患者有很高比例能在3年觀察期內(nèi)保持穩(wěn)定的視力，所以治療藥物有效、安全。

2)貝伐單抗。作為適應(yīng)證外(off-label)的藥物，由于其價(jià)格便宜及有效，在全球范圍內(nèi)用于治療黃斑水腫和CNV。Nguyen等[28]首次報(bào)道2例PM繼發(fā)CNV患者，治療后視力提高、黃斑中心凹厚度降低，沒有發(fā)生眼部或全身不良反應(yīng)。之后，Yamamoto等[29]和Sakaguchi等[30]的陸續(xù)小樣本報(bào)道證實(shí)了貝伐單抗眼內(nèi)注射治療PM繼發(fā)CNV的有效性和安全性。在CNV萎縮退化后也觀察到視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜萎縮區(qū)，但小于PDT治療后[31]。

3)阿柏西普。在亞洲正在進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床研究MYRROR試驗(yàn)，入選121例患者，依據(jù)視力和視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)按需要治療，試驗(yàn)結(jié)論是視力提高12.1個(gè)字母[32]。

1.5 小結(jié) PM繼發(fā)CNV通過抗VEGF藥物治療，可以幫助患者獲得視力提高和生活質(zhì)量改善。目前的臨床試驗(yàn)為治療提供了很好的經(jīng)驗(yàn)，證實(shí)了有效性；在安全性方面，盡管有一些不良反應(yīng)可能存在(全身系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)包括血栓栓塞、心肌梗死、惡性高血壓，眼部并發(fā)癥包括眼內(nèi)炎、青光眼、白內(nèi)障，還有因眼內(nèi)注射導(dǎo)致PM發(fā)生視網(wǎng)膜裂孔的可能性增加等)，但發(fā)生率都較低，可以安全使用。同時(shí)，各類抗VEGF藥物的臨床研究進(jìn)展，將有助于建立最好的用藥次數(shù)、時(shí)間和隨訪策略。

2 其他原因繼發(fā)CNV

2.1 概述 50歲以下CNV患者的發(fā)病原因具有多樣性，除了PM，還包括血管樣條紋、炎癥或感染：擬眼組織胞漿菌病綜合征(presumed ocular histoplasmosis syndrome，POHS)、結(jié)節(jié)病、多灶性脈絡(luò)膜炎(multifocal choroiditis ,MC)、點(diǎn)狀內(nèi)層脈絡(luò)膜病變(punctate inner choroidopathy，PIC)、弓形體病(toxoplasmic)、匐行性脈絡(luò)膜炎(serpiginouschoroidoretinitis,SC)及Vogt-小柳-原田綜合征(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome，VKH綜合征)等，脈絡(luò)膜腫瘤(脈絡(luò)膜痣、脈絡(luò)膜黑色素瘤、脈絡(luò)膜血管瘤、脈絡(luò)膜骨瘤)、創(chuàng)傷(脈絡(luò)膜裂傷、激光光凝術(shù))及遺傳性疾病繼發(fā)(Bests病)等。另外，一些年輕患者發(fā)生CNV，又未檢測到有眼部或全身性疾病，則一般將其列為特發(fā)性CNV[24，33-34]。

炎癥繼發(fā)性CNV在各類疾病中的患病率不同，POHS發(fā)生CNV的比例為3.8%，弓形體病和PIC繼發(fā)CNV為17%～40%。PIC是一種主要累及內(nèi)層脈絡(luò)膜和視網(wǎng)膜色素上皮的炎性疾病，目前病因、發(fā)病機(jī)制未明，好發(fā)于中青年女性，多數(shù)伴中高度近視，后極部可見深層視網(wǎng)膜下黃白色奶油狀小病灶及陳舊性色素性萎縮灶，伴黃斑區(qū)CNV。MC繼發(fā)CNV的概率據(jù)報(bào)道為33%。MC好發(fā)于中青年，常雙眼發(fā)病。眼底表現(xiàn)可見視盤周圍、后極部及中周部散在多發(fā)性圓形或橢圓形灰黃色病灶；FFA早期見病灶呈弱熒光，后期熒光染色。SC，VKH為9%。SC以中年健康者多見，病變呈灰白色地圖狀，位于色素上皮水平，自視盤緣開始，向黃斑區(qū)進(jìn)展，并可達(dá)中周部，病變邊緣呈匐行狀，數(shù)周或數(shù)月后病變萎縮，萎縮邊緣可發(fā)生CNV。VKH綜合征為雙眼發(fā)病，多數(shù)表現(xiàn)為后葡萄膜炎。眼底見視盤充血、水腫，后極部脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜水腫，多發(fā)性視網(wǎng)膜下積液，嚴(yán)重可致視網(wǎng)膜脫離，恢復(fù)期眼底呈晚霞樣，CNV往往發(fā)生在疾病較晚階段。這類炎性疾病繼發(fā)CNV后，會(huì)在原有疾病基礎(chǔ)上造成進(jìn)一步的視力損傷，或者在原發(fā)病已經(jīng)轉(zhuǎn)歸為靜止階段時(shí)仍然導(dǎo)致視功能的再次下降。

2.2 治療 VEGF對(duì)于炎癥繼發(fā)CNV起到了關(guān)鍵治療作用，這個(gè)觀點(diǎn)已被廣泛接受。對(duì)于這類繼發(fā)性CNV疾病的治療，文獻(xiàn)報(bào)道中包括PDT、玻璃體腔注射貝伐單抗和玻璃體腔注射雷珠單抗，一般還會(huì)聯(lián)合激素或免疫抑制劑治療。在一些小樣本的回顧性病例報(bào)道中，玻璃體腔注射貝伐單抗或雷珠單抗控制CNV療效與PDT接近，為78.4%，但對(duì)視力的提高似乎優(yōu)于PDT。文獻(xiàn)中雷珠單抗的應(yīng)用多于貝伐單抗。目前，對(duì)于炎癥繼發(fā)CNV的治療報(bào)道都是小樣本的描述，還需要更多病例數(shù)及隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究來比較PDT和抗VEGF藥物治療的優(yōu)劣。基于目前的臨床報(bào)道，推薦的治療原則：①全面控制炎癥；②中心凹以外的CNV選擇PDT治療；③中心凹或旁中心凹的CNV可以選擇抗VEGF藥物治療或者與PDT聯(lián)合治療。對(duì)于炎癥繼發(fā)CNV，需要注射的次數(shù)往往低于wAMD。Myung等[34]報(bào)道了9例患者，隨訪28.6個(gè)月，平均注射貝伐單抗或雷珠單抗9.4次，所有患者視力均提高或穩(wěn)定。Gupta等[35]綜述了貝伐單抗治療炎癥繼發(fā)CNV的臨床報(bào)道，共治療110眼，患者視力較之前有所提高。大多數(shù)研究中，患者1次注射貝伐單抗后就獲得療效，也有部分患者采用PRN方案。無論是PRN還是每月注射連續(xù)3次，對(duì)于中心凹、旁中心凹和中心凹以外的CNV都發(fā)揮了治療作用，沒有出現(xiàn)額外的炎性反應(yīng)和其他不良反應(yīng)。由于炎癥繼發(fā)CNV的患者數(shù)量有限，很難進(jìn)行前瞻性、隨機(jī)抗VEGF藥物臨床研究，但文獻(xiàn)分析表明，抗VEGF藥物治療這類疾病有效，可以保護(hù)這些患者的視力。

對(duì)于中心性漿液性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變(以下簡稱中漿)繼發(fā)CNV的治療報(bào)道較少。Konstantinidis等[36]報(bào)道了4例(5眼)中漿繼發(fā)CNV患者，平均隨訪21個(gè)月，注射次數(shù)為平均10次，最佳矯正視力獲得提高，黃斑中心凹厚度下降，但所有患者仍都存在視網(wǎng)膜下積液和吲哚青綠血管造影圖像上顯示脈絡(luò)膜血管滲漏。Carneiro等[24]報(bào)道了3例中漿繼發(fā)CNV和4例特發(fā)性CNV患者，所有患者最佳矯正視力提高，注射雷珠單抗2～5次。

一般而言，特發(fā)性CNV未經(jīng)治療，會(huì)導(dǎo)致視力嚴(yán)重下降，影響患者的生活質(zhì)量。目前有一些采用抗VEGF藥物治療的小樣本臨床報(bào)道。Inoue等[37]報(bào)道7例特發(fā)性CNV患者，隨訪1年，所有患者最佳矯正視力提高，平均注射次數(shù)為2.7次，最終造影無滲漏。Gupta等[35]包含3組貝伐單抗治療特發(fā)性CNV的綜述報(bào)道，共52眼，治療前視力為0.8 logMAR，治療后為0.33 logMAR，隨訪平均5.1個(gè)月。其中1組治療9眼，最初3個(gè)月每月注射1次；另外2組則采用PRN方案。大多數(shù)患者在第1次注射后起效，平均需要注射1.55次。沒有發(fā)生注射相關(guān)的并發(fā)癥，僅報(bào)道1例前部葡萄膜炎，在局部使用類固醇激素后治愈。

由于炎癥或其他原因?qū)е翪NV的病例數(shù)在臨床中較少，對(duì)于其治療僅限于小樣本的報(bào)道，雖然缺乏大樣本、隨機(jī)、對(duì)照臨床研究資料，但有限的抗VEGF藥物治療經(jīng)驗(yàn)仍然為治療這類疾病帶來了希望。盡管如此，在臨床應(yīng)用抗VEGF藥物治療此類疾病時(shí)，應(yīng)當(dāng)充分考慮藥物為非適應(yīng)證內(nèi)使用，需與患者全面溝通告知，并簽署知情同意書。

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

葉曉峰(Email:newnewye@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.005

2015-04-30)