視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進展

劉衛(wèi)

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·抗血管內(nèi)皮生長因子專題·

視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的治療進展

劉衛(wèi)

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion, RVO) 是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二大常見視網(wǎng)膜血管性疾病，黃斑水腫是其常見的并發(fā)癥，也是RVO患者視力下降的主要原因。視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion, BRVO)發(fā)病后，1年黃斑水腫發(fā)生率為5%～15%[1]；視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion ,CRVO)發(fā)病2～25個月內(nèi)，非缺血性CRVO黃斑水腫發(fā)生率約為30%, 缺血性CRVO黃斑水腫發(fā)生率高達75%[2]。黃斑水腫的病理機制是由于靜脈阻塞導致視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)上調(diào)，視網(wǎng)膜內(nèi)毛細血管滲漏導致液體積聚于視網(wǎng)膜外叢狀層形成黃斑區(qū)囊樣水腫。長期黃斑水腫導致黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)破壞，最終形成不可逆轉(zhuǎn)的視力損傷。CRVO黃斑水腫未經(jīng)治療12個月僅有6%患者視力提高>3行，3年后患者視力較基線下降1行[3]；BRVO黃斑水腫盡管預(yù)后相對較好，但是隨訪3年最終視力較基線也僅提高0.23行[4]。

1 RVO的治療方法及療效評價

1.1 激光治療 視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞研究小組(Central Retinal Vein Occlusion Study, CVOS)對156例黃斑水腫患者進行隨機對照臨床研究(randomized controlled trial，RCT)，比較了黃斑區(qū)格柵激光治療組(77眼)和未治療組(78眼)隨訪3年的視力預(yù)后，結(jié)果顯示，末次隨訪時治療組和未治療組的平均視力無明顯差異，熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)顯示黃斑區(qū)滲漏明顯減輕[3]。基于CVOS研究，不推薦將格柵激光用于治療CRVO相關(guān)性黃斑水腫。和CRVO不同，視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞研究小組(Branch Retinal Vein Occlusion Study, BVOS)RCT結(jié)果表明，對黃斑區(qū)毛細血管滲漏區(qū)域進行格柵激光可使患者從中獲益[4]。因此，過去30年格柵激光一直是BRVO性黃斑水腫的標準治療。BVOS推薦激光治療應(yīng)在發(fā)病3～6個月后在FFA指導下進行，激光時應(yīng)避開濃密出血區(qū)域及側(cè)支循環(huán)血管。盡管如此，相當一部分患者激光后最終視力仍然較差。此外，激光不可避免對黃斑區(qū)有不同程度損傷，治療后視力提高受到明顯限制，而且激光對于黃斑水腫病程較長及視力<0.1的患者效果差。

1.2 抗血管生成藥物治療 近年來抗血管生成藥物成為治療RVO黃斑水腫的新方法。有研究[5-6]證實，靜脈阻塞造成視網(wǎng)膜缺血、缺氧，眼內(nèi)液中VEGF濃度明顯上調(diào)，且VEGF濃度與黃斑水腫的嚴重程度呈正相關(guān)。VEGF在RVO黃斑水腫中的重要作用成為抗VEGF治療的理論依據(jù)。VEGF異常升高破壞血-視網(wǎng)膜屏障，刺激血管內(nèi)皮細胞生長，促進血管滲漏，并加重黃斑水腫的發(fā)生和發(fā)展。近年來大量RCT已經(jīng)證實，抗VEGF是RVO黃斑水腫的有效治療手段。目前玻璃體腔注射抗VEGF藥物，包括雷珠單抗、貝伐單抗、阿柏西普和康柏西普。

雷珠單抗(ranibizumab，商品名Lucentis) 是分子量為48 000的重組人源化單克隆免疫球蛋白G1(immunoglobin G1，IgG1)抗體片段，能特異性與所有生物活性VEGF-A受體結(jié)合，抑制VEGF-A和血管內(nèi)皮細胞上的VEGF受體1(VEGF receptor-1，VEGFR-1)和 VEGFR-2結(jié)合。雷珠單抗治療RVO黃斑水腫的安全性和有效性已經(jīng)得到RCT證實。其中BRAVO[7]和CRUISE[8]是2個最重要的多中心、雙盲、隨機、對照Ⅲ期臨床研究。試驗中入組的黃斑水腫患者隨機分為雷珠單抗0.3 mg組、雷珠單抗0.5 mg組和假注射組，最初6個月每月注射1次，隨后6個月2個治療組采取按需注射治療模式，假注射組亦改為按需注射雷珠單抗0.5 mg(延遲治療)。結(jié)果顯示，雷珠單抗治療組在最初6個月視力持續(xù)提高，其中0.5 mg治療組較治療前分別提高18.3個字母(BRAVO)和14.9個字母(CRUISE)，明顯高于假注射組的7.3個字母(BRAVO)和0.8個字母(CRUISE)；與之相對應(yīng)，治療后黃斑區(qū)視網(wǎng)膜厚度較治療前明顯改善。研究還發(fā)現(xiàn)，延遲治療組在12個月隨訪時視力也明顯提高，較6個月隨訪時分別提高4.8個字母(BRAVO)和6.5個字母(CRUISE)。研究結(jié)果說明，對于RVO黃斑水腫盡早治療可避免黃斑區(qū)結(jié)構(gòu)的永久性破壞，促進其恢復，視力預(yù)后較好。即使延遲，補救治療仍然可以讓患者獲益，但較及時治療組獲益少?；谶@2個重要研究，雷珠單抗0.5 mg (Lucentis)于2012年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準用于治療RVO黃斑水腫。HORIZON 研究是對于CRUISE和BRAVO研究患者的12個月擴展性研究，結(jié)果進一步證實了雷珠單抗治療CRVO黃斑水腫的安全性和有效性。為了研究每月1次的治療模式是否優(yōu)于按需治療，最近的SHORE研究對RVO黃斑水腫經(jīng)過6次負荷治療后，按需治療組和繼續(xù)每月1次注射組進行長達15個月的隨訪比較，結(jié)果表明按需治療組和每月1次治療組視力預(yù)后和黃斑水腫的消退并無明顯差異，也進一步證實了雷珠單抗治療RVO黃斑水腫的長期安全性和有效性[9]。

貝伐單抗(bevacizumab ，商品名Avastin)是全長的重組人源化單克隆IgG抗體，同時包括了Fc和Fab區(qū)域，是一種結(jié)合VEGF-A所有亞型的單克隆抗體，主要用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)、直腸癌，目前仍未獲批準應(yīng)用于眼內(nèi)玻璃體腔注射治療。盡管如此，由于其價廉，貝伐單抗仍然被廣泛應(yīng)用于治療包括RVO黃斑水腫在內(nèi)的黃斑疾病。臨床數(shù)據(jù)[10-13]表明，貝伐單抗同樣可以提高黃斑水腫患者的視力，改善黃斑水腫。然而，目前尚需要進一步隨機、對照、長期的臨床數(shù)據(jù)來進一步證實其安全性和有效性。

阿柏西普(aflibercept，商品名Eylea)是分子量為115 000的受體融合蛋白，包含人VEGFR-1的第二區(qū)域和VEGFR-2的第三區(qū)域，對VEGF具有更強的親和力。在COPERNICUS試驗中，阿柏西普2 mg治療12個月同樣可使CRVO患者視力提高16.2個字母，其中視力提高超過3行的患者達55.3%[14]。阿柏西普于2012年被美國FDA批準用于治療CRVO黃斑水腫。VIBRANT研究針對阿柏西普和格柵激光治療BRVO黃斑水腫進行了為期6個月的研究，發(fā)現(xiàn)阿柏西普2 mg每月1次玻璃體腔注射可使患者平均視力提高17個字母，其中52.7%患者視力提高>15個字母，均優(yōu)于格柵激光(為6.9個字母，26.7%)[15]。康柏西普(conbercept, 商品名朗沐)是我國自主研發(fā)的新一代抗VEGF融合蛋白，分子量為142 000?？蛋匚髌諈^(qū)別于其他抗VEGF藥物的特點是，它可以在阻斷VEGF-A所有亞型的同時，也阻斷了VEGF-B、VEGF-C及胎盤生長因子[16]。雷珠單抗和貝伐單抗只能阻斷VEGF-A的所有亞型，而阿柏西普則阻斷VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子。與其他抗VEGF藥物相似，康柏西普能改善并維持濕性年齡相關(guān)性黃斑變性患者的視力，其有效性和安全性已經(jīng)得到AURORA、PHOENIX等臨床試驗[17-18]證實。最近國內(nèi)有報道[19]顯示，康柏西普治療能夠有效改善RVO黃斑水腫，但其有效性及安全性尚有待于長期、大規(guī)模、隨機、多中心臨床數(shù)據(jù)的進一步證實。

1.3 皮質(zhì)類固醇激素 和糖尿病黃斑水腫相似，RVO黃斑水腫不僅與VEGF表達增強有關(guān)，而且與炎癥關(guān)系密切。皮質(zhì)類固醇激素(以下簡稱激素)用于治療RVO黃斑水腫正是基于激素不僅能夠抑制VEGF表達，還通過抗炎作用達到治療目的。目前用于治療的激素類藥物包括曲安奈德(triamcinolone)和地塞米松緩釋植入物(OZURDEX)。

曲安奈德：可減少視網(wǎng)膜毛細血管滲漏，抑制VEGF表達及其代謝徑路。SCORE-CRVO研究[20]結(jié)果表明，曲安奈德玻璃體腔注射可有效改善CRVO黃斑水腫患者黃斑區(qū)的結(jié)構(gòu)和功能。曲安奈德1 mg和4 mg劑量在療效上無明顯差異，但1 mg劑量在1年中青光眼和白內(nèi)障的發(fā)病率較4 mg明顯降低。SCORE-BRVO 結(jié)果表明，無論是1 mg還是4 mg,曲安奈德治療12個月的療效與傳統(tǒng)激光治療相比無顯著差異，但4 mg劑量存在較高的青光眼和白內(nèi)障并發(fā)癥。激光治療仍然是目前BRVO黃斑水腫的重要治療方法[21]。值得提醒的是，由于曲安奈德眼部注射仍是標簽外用藥, 臨床應(yīng)用時應(yīng)選擇合適的適應(yīng)證，高度重視其眼部并發(fā)癥。

地塞米松緩釋植入物：包含地塞米松0.7 mg, 可持續(xù)生物降解。GENEVA研究[22]證實了地塞米松緩釋植入物治療RVO黃斑水腫的有效性，與曲安奈德相比，其白內(nèi)障和高眼壓的發(fā)生率更低。地塞米松緩釋植入物是目前唯一獲得美國FDA和歐盟批準用于治療RVO黃斑水腫的激素類藥物。

2 討論

RVO的發(fā)生與高血壓、動脈硬化、糖尿病、高血脂等全身性心血管疾病關(guān)系密切，此外，炎癥、青光眼、自身免疫性疾病等也是RVO的高危因素[23-24]。作為眼科醫(yī)師，不應(yīng)僅僅局限于眼部治療而忽略患者的全身情況。對于年輕的RVO患者(特別是兒童)，或雙眼同時發(fā)病，或FFA顯示血管壁著染滲漏等典型炎癥表現(xiàn)，應(yīng)積極尋找病因。對于發(fā)現(xiàn)有明確病因的患者，應(yīng)在病因治療基礎(chǔ)上給予進一步眼部治療。筆者曾經(jīng)碰到1例13歲女童，右眼視力下降數(shù)月，眼底靜脈迂曲，視網(wǎng)膜廣泛火焰狀出血伴大量滲出，外院診斷為右眼CRVO，轉(zhuǎn)至我院擬抗VEGF治療?；颊呖购丝贵w異常增高，經(jīng)免疫科檢查確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡。另1例36歲男性右眼RVO患者，F(xiàn)FA顯示血管壁著染、滲漏，結(jié)核菌素試驗強陽性，最終確診為肺結(jié)核伴眼部結(jié)核，需接受抗結(jié)核治療。

臨床數(shù)據(jù)顯示，抗VEGF藥物治療后12個月，患者視力提高至少2～3行，療效明顯優(yōu)于激素類藥物，是目前治療RVO黃斑水腫的首選藥物。其中，雷珠單抗和阿柏西普的安全性和有效性已經(jīng)得到RCT證實并獲得FDA和歐盟批準正式應(yīng)用于臨床。盡管大量的臨床經(jīng)驗和短期臨床試驗數(shù)據(jù)提示，貝伐單抗對于RVO黃斑水腫同樣有效，但貝伐單抗未獲批準作為眼部藥物，玻璃體腔注射具有潛在眼部及全身風險，其有效性和安全性尚需要長期多中心RCT進一步證實。目前，貝伐單抗對于RVO黃斑水腫的治療仍是標簽外用藥。康柏西普相比其他抗VEGF藥物具有較長的半衰期，這在理論上意味著有更加持久的療效和較低的注射頻次。目前關(guān)于康柏西普治療RVO的多中心臨床研究正在展開，其療效和安全性需要進一步的探討和客觀評價。

包括SHORE在內(nèi)的研究結(jié)果表明，在最初6個月，每月1次給藥模式可使患者視力逐步提高至最好，隨后無論是按需給藥(pro re nata, PRN)或每月1次給藥模式均只能維持視力，且兩者之間無明顯差異。因此，最初6次的負荷期治療，隨后的按需治療模式(即6+PRN)是目前推薦抗VEGF治療RVO的最佳給藥模式。這意味著每位RVO患者都必須接受至少6次治療，12個月中需要接受的平均治療次數(shù)分別為雷珠單抗8.9次、阿柏西普8.5次、貝伐單抗8次。如此反復玻璃體腔注射不但給患者帶來潛在眼內(nèi)炎的風險，同時也帶來沉重的經(jīng)濟負擔。結(jié)合國內(nèi)實際情況，目前臨床多采用與濕性年齡相關(guān)性黃斑變性相似的3+PRN或1+PRN給藥模式，但這2種治療模式的療效及合理性有待進一步探索。對于BRVO, 格柵激光目前更多作為抗VEGF治療的挽救性治療或聯(lián)合治療手段。最近有學者[25]報道，激光聯(lián)合貝伐單抗可減少治療次數(shù)，療效優(yōu)于貝伐單抗單一治療。筆者經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，對于FFA顯示黃斑區(qū)明顯滲漏的RVO患者在給予雷珠單抗注射后聯(lián)合局灶格柵激光治療，可促使水腫消退，減少復發(fā)和給藥次數(shù)，但尚缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)的證實。目前已有包括BRIGHTER在內(nèi)的4個注冊相關(guān)臨床試驗正在進行中。

激素類藥物治療盡管明顯改善黃斑水腫，但12個月隨訪時患者視力僅保持穩(wěn)定或輕度提高(GENEVA: 約+2個字母)，視力提高幅度明顯低于抗VEGF治療；而激素類藥物導致的眼壓升高及并發(fā)性白內(nèi)障等眼部并發(fā)癥使其應(yīng)用受到極大限制，也是影響預(yù)后的重要因素。根據(jù)筆者的經(jīng)驗，如果玻璃體腔注射曲安奈德3次以上，白內(nèi)障的發(fā)生率高達95%～100%。盡管如此，激素類藥物在眼內(nèi)維持作用時間較長，所需注射次數(shù)少(12個月僅需1.8～2次注射)，可避免反復注射帶來的眼內(nèi)炎等注射相關(guān)并發(fā)癥仍是其優(yōu)勢。此外，對于炎癥相關(guān)的RVO患者，激素治療能有效控制炎癥，消除黃斑水腫，是合理的選擇。

3 展望

玻璃體腔注射抗VEGF藥物和激素類藥物是目前治療RVO黃斑水腫的主要方法，抗VEGF治療仍是治療的首選，但需多次反復注射。激素類藥物雖然注射次數(shù)少，但白內(nèi)障和繼發(fā)青光眼的并發(fā)癥使其應(yīng)用受到極大限制。此外，目前的臨床試驗數(shù)據(jù)多為12個月內(nèi)的短期結(jié)果，尚需長期、多中心、隨機臨床試驗結(jié)果。聯(lián)合治療是否優(yōu)于單一治療，如何聯(lián)合等問題均有待于進一步研究和探索。

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(本文編輯 諸靜英)

復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

劉衛(wèi)(Email: bfgf14@aliyun.com)

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