抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療息肉樣脈絡(luò)膜血管病變的進(jìn)展

黎蕾

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·抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子專(zhuān)題·

抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子藥物治療息肉樣脈絡(luò)膜血管病變的進(jìn)展

黎蕾

1 概述

息肉樣脈絡(luò)膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy, PCV)目前被認(rèn)為是新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration, AMD)的一種亞型或是一種獨(dú)立的疾病，是以脈絡(luò)膜異常分枝狀血管網(wǎng)(branching vascular network, BVN)末端息肉樣擴(kuò)張?jiān)?polyps)為特征的。PCV病灶(polyps + BVN)可見(jiàn)于視盤(pán)旁、黃斑區(qū)，甚至眼底周邊部；眼底檢查呈視網(wǎng)膜下橘紅色結(jié)節(jié)；吲哚青綠血管造影(indocyanine green angiography, ICGA)可以更好地顯示。PCV好發(fā)于亞洲人群，可導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生的黃斑區(qū)漿液性或出血性視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium, RPE)脫離(pigment epithelial detachment, PED)或神經(jīng)上皮脫離、視網(wǎng)膜下滲出、視網(wǎng)膜下出血，最終發(fā)生脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜萎縮，伴或不伴纖維瘢痕形成，中心視力喪失。

少數(shù)PCV患者無(wú)癥狀，在檢查時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)；多數(shù)表現(xiàn)為急性或慢性進(jìn)行性視力障礙。急性視力障礙常繼發(fā)于polyps的自發(fā)破裂，引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下出血，出現(xiàn)中心暗點(diǎn)，甚至玻璃體積血，導(dǎo)致視力喪失。慢性進(jìn)行性視力障礙常由于視網(wǎng)膜下積液和滲出，引起視力受損和視物變形。對(duì)PCV自然病程的研究發(fā)現(xiàn)，一部分病例預(yù)后較好，另一部分病例表現(xiàn)為不可逆性視力障礙。鑒于PCV總體預(yù)后較差，應(yīng)該對(duì)有癥狀的患者進(jìn)行積極干預(yù)。

2 熱激光光凝

熱激光光凝可用于治療黃斑中心凹外的PCV病灶。治療整個(gè)PCV病灶與僅治療polyps相比，前者復(fù)發(fā)和持續(xù)滲出率較低。但單純熱激光光凝往往不足以控制病情的發(fā)展。改良的針對(duì)滋養(yǎng)血管的熱激光光凝和采用810 nm波長(zhǎng)激光、ICGA介導(dǎo)的光栓療法在小樣本非對(duì)照的病例系列中顯示療效提高。

3 光動(dòng)力療法

對(duì)于黃斑中心凹下和中心凹旁的PCV病灶，ICGA指導(dǎo)下的光動(dòng)力療法(photodynamic therapy, PDT)是較熱激光為好的選擇，能夠大大降低對(duì)治療部位視網(wǎng)膜的損傷。但是由于病灶的持續(xù)或復(fù)發(fā)，常需要重復(fù)治療。多數(shù)研究[1-9]顯示，PDT治療PCV的短期和中期療效較好，81%～100%視力穩(wěn)定或提高，73%～99%眼polyps消退，但是BVN持續(xù)存在。有報(bào)道[2]顯示，3年和5年的長(zhǎng)期隨訪(fǎng)觀察后出現(xiàn)平均視力下降，原因是polyps復(fù)發(fā)和BVN擴(kuò)大。PDT治療后的復(fù)發(fā)率：1年為2.4%～15.8%[3，10-11]，2年為35.7%～64%[2，10]，3年為59.7%～77%[10，12]，5年為78.6%[13]。PDT治療PCV的并發(fā)癥主要是出血、RPE撕裂、繼發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovascularization, CNV)。視網(wǎng)膜下出血是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為8.3%～30.8%[4，14-15]。Hirami等[14]報(bào)道，89例(91眼)PCV行PDT治療，30.8%眼發(fā)生視網(wǎng)膜下出血，其中78.6%眼自行吸收；21.4%眼發(fā)生玻璃體積血，其中7.1%眼需行玻璃體切除術(shù)。在多數(shù)報(bào)道中，PDT采用治療AMD的標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)。由于標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)PDT對(duì)治療區(qū)域周?chē)}絡(luò)膜毛細(xì)血管可能產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此不同的PDT技術(shù)，包括低激光流量PDT應(yīng)運(yùn)而生。

4 抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子治療

PCV眼的CNV膜標(biāo)本免疫組織學(xué)研究[16]證實(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞和RPE細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)顯示高表達(dá)，PCV患者的房水中也發(fā)現(xiàn)VEGF水平升高[17]，這些發(fā)現(xiàn)支持PCV可采用抗VEGF療法。

許多研究[18-19]發(fā)現(xiàn)，抗VEGF治療能減少滲出和出血，從而提高或穩(wěn)定PCV患者的視力；也有研究[20]表明，雖然視力改善，但I(xiàn)CGA顯示脈絡(luò)膜血管改變持續(xù)，尤其是BVN。PEARL研究是一項(xiàng)針對(duì)PCV患者的前瞻性臨床試驗(yàn)，對(duì)12例和13例患者每月注射雷珠單抗(ranibizumab)。結(jié)果顯示：6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，所有患者視力穩(wěn)定或提高，視網(wǎng)膜下出血吸收，黃斑水腫和視網(wǎng)膜下積液吸收或改善，但僅有33%和38%患者polyps縮小，所有病例BVN持續(xù)[21-22]。

有文獻(xiàn)[23]報(bào)道，抗VEGF治療PCV能提高視力并維持1年，然而，長(zhǎng)期隨訪(fǎng)視力下降；polyps完全消退1年為40%，2年為25%，BVN持續(xù)且第2年擴(kuò)大[24]。

影響抗VEGF治療PCV效果的因素有：年輕患者、基線(xiàn)視力較好、基線(xiàn)時(shí)無(wú)RPE脫離或脫離范圍小、隨訪(fǎng)期無(wú)復(fù)發(fā)者視力結(jié)果較好；polyps數(shù)量少、polys區(qū)域小、非葡萄串狀polyps較易消退；脈絡(luò)膜血管滲透性過(guò)高病例視力結(jié)果較差[25-28]。

抗VEGF治療PCV的并發(fā)癥：視網(wǎng)膜下出血的發(fā)生率為8.9%，PCV病灶大的病例視網(wǎng)膜下出血發(fā)生率上升[29]。

應(yīng)用貝伐單抗(bevacizumab)的情況類(lèi)似[30-31]。Cho等[32]對(duì)PCV患者進(jìn)行了應(yīng)用雷珠單抗和貝伐單抗的療效對(duì)照，結(jié)論是12個(gè)月時(shí)兩者在視力提高、中心凹厚度降低、polyps消退方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然兩者在視力提高和中心凹厚度降低方面，治療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是polyps消退比例分別僅為23.3%和24.2%。阿柏西普(aflibercept)[33-35]和康柏西普[36]治療PCV的療效已有相關(guān)報(bào)道。

5 PDT和抗VEGF聯(lián)合治療

雖然PDT治療PCV能提高視力和使polyps消退，但鑒于復(fù)發(fā)率高和存在PDT后視網(wǎng)膜下出血的風(fēng)險(xiǎn)，故其并非理想的方法；另外，PCV患眼經(jīng)PDT治療后VEGF水平上調(diào)可引起繼發(fā)性CNV和PCV復(fù)發(fā)。PDT聯(lián)合抗VEGF注射可抑制VEGF的促血管生成活性。PCV聯(lián)合治療中，PDT的作用是針對(duì)polyps，使形成血栓；而抗VEGF是針對(duì)BVN，以減少滲出。研究還提示，PDT和抗VEGF聯(lián)合治療可能比單純PDT治療較少引起PDT后視網(wǎng)膜下出血。

許多研究證實(shí)：聯(lián)合治療較單純抗VEGF治療能更有效地使polyps消退，視力較好[37]；而且聯(lián)合治療組PDT治療后早期視網(wǎng)膜下出血發(fā)生率低(分別為4.5%和17.7%)[38]。EVEREST研究[39]是第1個(gè)Ⅳ期、多中心、雙盲、隨機(jī)、對(duì)照、ICGA指導(dǎo)的臨床試驗(yàn)，評(píng)價(jià)單純PDT、PDT聯(lián)合雷珠單抗與單純雷珠單抗治療PCV的有效性和安全性。結(jié)果證明：6個(gè)月期間，在polyps完全消退方面，單純PDT治療或聯(lián)合雷珠單抗治療，療效均優(yōu)于單純雷珠單抗治療(有效率依次為71.4%、77.8%和28.6%，P<0.01)；全部接受治療的患者視力都提高，聯(lián)合治療組視力提高更顯著。由于參加試驗(yàn)的患者數(shù)量限制，各組間視力變化差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)合治療組、單純PDT治療組、單純雷珠單抗治療組的視力分別為(10.9±10.9)、(7.5±10.6)、(9.2±12.4)個(gè)字符；按照EVEREST試驗(yàn)重復(fù)治療標(biāo)準(zhǔn)判斷，單純PDT治療組或聯(lián)合雷珠單抗治療組中，患者接受雷珠單抗治療次數(shù)少于單純雷珠單抗治療組；安全性與既往PDT研究和雷珠單抗研究表現(xiàn)的安全性一致。近年來(lái)多個(gè)研究[40-42]證實(shí)了PDT聯(lián)合抗VEGF治療PCV的長(zhǎng)期療效，但也有報(bào)道[43]顯示，聯(lián)合治療的長(zhǎng)期效果隨著觀察時(shí)間的延長(zhǎng)而下降。

為了比較單純PDT、單純抗VEGF、PDT聯(lián)合抗VEGF治療PCV的效果，王靜等[44]進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入13項(xiàng)比較性臨床試驗(yàn)。結(jié)果表明：?jiǎn)渭兛筕EGF治療在促進(jìn)病灶消退方面不及單純PDT或PDT聯(lián)合抗VEGF治療；聯(lián)合治療的遠(yuǎn)期(2年)視力可能優(yōu)于單純PDT治療。

6 基于亞太專(zhuān)家共識(shí)的PCV診斷和治療方案

亞太國(guó)際性視網(wǎng)膜疾病專(zhuān)家組于2010年在新加坡召開(kāi)圓桌會(huì)議，討論并發(fā)表了清楚、基于循證、實(shí)用的PCV診斷和處理指南(簡(jiǎn)稱(chēng)亞太專(zhuān)家共識(shí))[45]。筆者參考亞太專(zhuān)家共識(shí)并結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)，認(rèn)為PCV診斷和治療方案如下。

活動(dòng)性PCV可以是有癥狀的，也可以是無(wú)癥狀的?；顒?dòng)性有癥狀的PCV是治療指征，活動(dòng)性無(wú)癥狀的PCV也可以考慮治療。具有以下臨床癥狀、相干光斷層掃描(optical coherence tomography, OCT)或熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography, FFA)表現(xiàn)之一，即可診斷為活動(dòng)性PCV：①因PCV導(dǎo)致視力下降≥5個(gè)字符(ETDRS視力表檢測(cè))，或者與此相當(dāng)?shù)囊暳ο陆?；②OCT顯示視網(wǎng)膜下積液或視網(wǎng)膜內(nèi)積液；③PED；④視網(wǎng)膜下出血；⑤FFA顯示熒光素滲漏。對(duì)非活動(dòng)性PCV只需隨訪(fǎng)觀察。

活動(dòng)性PCV的治療首先看病灶部位，黃斑中心凹外PCV病灶(polyps+BVN)采用ICGA介導(dǎo)的熱激光光凝。如果病灶大，為了減輕損傷也可以考慮PDT。中心凹下或中心凹旁PCV病灶采用PDT、抗VEGF治療、PDT聯(lián)合抗VEGF治療。其中單純PDT適用于單純polyps；單純抗VEGF治療適用于PDT有禁忌或無(wú)法實(shí)現(xiàn)(病灶>5 400 μm、廣泛中心凹RPE萎縮但視力較好)。聯(lián)合治療適用于：①BVN和polyps均有滲漏，②與PED相關(guān)的大量視網(wǎng)膜下積液，③ICGA表現(xiàn)介于PCV和CNV之間，④PCV和典型CNV混合病變。單純抗VEGF注射方法：每月1次，連續(xù)3次，然后按需注射；聯(lián)合治療方法：PDT治療后48～72 h再行抗VEGF注射，每月1次，連續(xù)3次。

初始治療后至少隨訪(fǎng)6個(gè)月，每月檢查最佳矯正視力(best-corrected visual acuity, BCVA)、眼底、OCT，每3個(gè)月檢查FFA、ICGA。如果穩(wěn)定，醫(yī)師決定繼續(xù)隨訪(fǎng)計(jì)劃。3個(gè)月后ICGA評(píng)估polyps未完全消退，再次行PDT或聯(lián)合抗VEGF治療；3個(gè)月后ICGA評(píng)估polyps完全消退，但FFA仍有滲漏，且臨床或OCT上有病灶活動(dòng)征象，再次行抗VEGF治療。

筆者前些年開(kāi)展PDT治療PCV，治療后近期大部分病例視力穩(wěn)定或提高，polyps消退，但BVN持續(xù)；少數(shù)基線(xiàn)時(shí)有大量視網(wǎng)膜下出血的病例，PDT治療后發(fā)生玻璃體積血，甚至需要行玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)；長(zhǎng)期隨訪(fǎng)部分PDT病例，治療后出血或滲出復(fù)發(fā)，視力下降。近年來(lái)又開(kāi)展了抗VEGF治療或抗VEGF和PDT聯(lián)合治療，治療后視力較單純PDT治療為好，玻璃體積血的發(fā)生率大為降低，但是單純抗VEGF治療需要治療的次數(shù)較多，治療后PCV病灶的復(fù)發(fā)率較高，因此，大部分PCV病例可能需要聯(lián)合治療。有關(guān)PDT治療的方法和具體步驟有待進(jìn)一步探討。

還需要指出的是，在臨床實(shí)踐中經(jīng)常遇到初診即為視網(wǎng)膜下大量出血的PCV病例，符合下列適應(yīng)證時(shí)應(yīng)及時(shí)采取手術(shù)干預(yù)：①黃斑部視網(wǎng)膜下出血時(shí)間較短，一般在1個(gè)月內(nèi)，最好在1周內(nèi)；②出血量大，使局部視網(wǎng)膜隆起>500 μm，F(xiàn)FA顯示出血完全遮蔽背景熒光；③黃斑部視網(wǎng)膜下出血上方的視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮及下方的色素上皮均較健康，患眼出血前具有較好視力，而本次出血嚴(yán)重影響中心視力[46]?？刹扇〔Ａw腔內(nèi)注氣后俯臥位，使血液離開(kāi)中心凹；對(duì)于出血時(shí)間>2周者，可考慮玻璃體腔內(nèi)注射組織纖溶酶原激活劑(tissue plasminogenemia activator，t-PA)聯(lián)合注氣，然后先仰臥位再俯臥位；出血量超過(guò)血管弓范圍者，可考慮視網(wǎng)膜下注射t-PA聯(lián)合玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)。經(jīng)上述處理待出血好轉(zhuǎn)后，再考慮PCV的進(jìn)一步檢查和治療。

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(本文編輯 諸靜英)

復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院眼科 上海 200031

黎蕾(Email：drlilei@163.com)

10.14166/j.issn.1671-2420.2015.04.003

2015-03-13)