RBM 8A與惡性腫瘤

顏雪馨 梁嶸

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科

綜述

RBM 8A與惡性腫瘤

顏雪馨 梁嶸

作者單位：530021 南寧 廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院消化腫瘤內(nèi)科

核糖核酸結(jié)合基序蛋白8A（RNA-bindingmotif protein 8A，RBM8A）是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種RNA結(jié)合基序蛋白。不少研究報道RBM8A基因蛋白在多種惡性腫瘤中的表達水平明顯升高，通過細(xì)胞凋亡調(diào)控、基因表達、細(xì)胞周期調(diào)控等多個環(huán)節(jié)參與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。本文就RBM8A在惡性腫瘤中的研究進展予以綜述。

惡性腫瘤；核糖核酸結(jié)合基序蛋白8A；細(xì)胞凋亡；信號傳導(dǎo)通路

腫瘤為人類疾病中三大主要死因，嚴(yán)重威脅人類身體健康。細(xì)胞增殖與凋亡的調(diào)節(jié)失衡是惡性腫瘤最突出的生物學(xué)特性。核糖核酸結(jié)合基序蛋白8A（R NA-b i n d i n g mot i f p r ote i n 8A，RBM8A）（又名Y14）是一種在細(xì)胞內(nèi)廣泛表達的保守蛋白質(zhì)［1］，是R NA結(jié)合基序蛋白家族中的一員。RBM8A基因最早在子宮頸癌中發(fā)現(xiàn)異常表達，之后國內(nèi)外學(xué)者在多種惡性腫瘤中均檢測到該基因的過表達。隨著研究深入，發(fā)現(xiàn)RBM8A不僅與R NA的轉(zhuǎn)錄翻譯、基因表達、細(xì)胞周期調(diào)控和細(xì)胞凋亡調(diào)控有關(guān)，還參與數(shù)個細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色。通過細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路及凋亡機制尋找相關(guān)的目標(biāo)靶點是當(dāng)今惡性腫瘤治療中備受關(guān)注的新領(lǐng)域。本文就RBM8A在惡性腫瘤中的生物學(xué)機制作一綜述。

1 RBM 8A的生物學(xué)特性

1.1 RBM8A的結(jié)構(gòu)

RBM8A是一種分子量為26k D a的R NA結(jié)合蛋白質(zhì)，其對應(yīng)在染色體的基因為1q21.1，在細(xì)胞內(nèi)廣泛表達，穿梭于細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核內(nèi)［2］。RBM8A蛋白質(zhì)的中心區(qū)域包含一個R NA識別基序（R NA-r eco g n i t i o n mot i f，RRM）及兩個連續(xù)的精氨酸-絲氨酸結(jié)構(gòu)域（a rgi n i n ese ri n e，R S）位于C端，兩個重復(fù)的R S是RBM8A在細(xì)胞內(nèi)磷酸化的重要結(jié)構(gòu)［1］。

1.2 RBM8A的生物學(xué)作用

目前已知RBM8A的主要作用是參與形成外顯子連接復(fù)合體（exo n-j un ct i o n b i d i n g complex，E J C），同時它也是無意義密碼子介導(dǎo)的m R NA降解（n o n se n se-med i a ted m R NA dec a y，N M D）的核心蛋白，在真核生物中參與N M D對異常m R NA的監(jiān)控。

RBM8A能與Ma g o蛋白形成一種穩(wěn)定的異質(zhì)二聚體。在果蠅中，RBM8A/Ma g o復(fù)合物在卵母細(xì)胞后極對母源m R NA的定位及翻譯進行調(diào)控［3］。在真核細(xì)胞中，E J C是前體R NA剪切過程中上游調(diào)控元件EE J（exo nexo n j un ct i o n）聚集而成［4］，RBM8A/Ma g o復(fù)合物作為E J C的核心成分，參與其在轉(zhuǎn)錄過程對m R NA的細(xì)胞核輸出、亞細(xì)胞定位及翻譯穩(wěn)定性的調(diào)節(jié)［5，6］。C huan g等［7］通過免疫沉淀反應(yīng)法發(fā)現(xiàn)只有RBM8A/Ma g o h復(fù)合體能與myc-D cp1a、內(nèi)源性D cp2以及E dc4結(jié)合，防止m R NA合成時因脫帽而導(dǎo)致降解。Lee等［8］還發(fā)現(xiàn)RBM8A有推進翻譯進程的作用。

N M D是一種存在于真核細(xì)胞內(nèi)高度保守的m R NA監(jiān)視機制，可快速降解突變的含無意義密碼子的m R NA，減少了可能有害的蛋白質(zhì)產(chǎn)生［9］。1999年H i lle r e n等［10］提出RBM8A的功能是補充上游移碼突變體（hU pf）到E J C上從而觸發(fā)N M D。之后G e h ri n g等［11］進一步研究表明RBM8A主要是通過與hU pf3b相互影響發(fā)揮作用，并且RBM8A是N M D觸發(fā)的必要因素，其缺乏將導(dǎo)致N M D功能異常。

2 RBM 8A在惡性腫瘤中的表達

近年，不少研究報道在人類多種惡性腫瘤中存在RBM8A的表達上調(diào)。2000年S a l i c i o n i等［12］首先發(fā)現(xiàn)RBM8A在子宮頸癌中過度表達，之后相繼報道了在原發(fā)性肝癌、胸膜間皮瘤、多發(fā)性骨髓瘤、乳腺癌以及非小細(xì)胞肺癌等癌組織中均檢測到RBM8A基因的高表達［13～17］，提示癌組織中極可能存在N M D降解機制活躍，與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。K i m等［14］篩選了43例子宮頸癌患者，發(fā)現(xiàn)已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶中RBM8A的表達高于未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的病灶（P＜0.05）。2010年我國學(xué)者孔令泉等［17］通過Weste r n blot技術(shù)及R T-P C R法檢測92例乳腺癌組織也得到了類似結(jié)果：RBM8A的表達水平在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組高于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性組。此外，RBM8A的表達量在乳腺癌組織中高于良性纖維瘤及癌旁乳腺組織，且乳腺癌組織學(xué)Ⅲ級組高于Ⅰ級組，說明RBM8A的表達與乳腺癌的病理分級呈正相關(guān)。顯然，RBM8A基因的過量表達與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，或可作為獨立的生物學(xué)指標(biāo)應(yīng)用于預(yù)測腫瘤發(fā)生和浸潤、轉(zhuǎn)移。

3 RBM 8A與惡性腫瘤的關(guān)系

3.1 RBM8A與惡性腫瘤的發(fā)生

原癌基因和抑癌基因的協(xié)調(diào)表達是調(diào)控細(xì)胞生長周期的重要分子機制，任何一方失衡都可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。異常剪接是惡性腫瘤發(fā)生的機制之一，已知的原癌基因核仁素與抑癌基因W T1均含有與剪接因子相關(guān)的R S結(jié)構(gòu)域，分別參與尤文氏肉瘤和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的發(fā)生，而RBM8A的R S結(jié)構(gòu)域被證實與核仁素有明顯的同源性［18～20］，或是其調(diào)控腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵分子機制，但尚未有研究對其R S結(jié)構(gòu)域的作用進行深入探討。2000年S a l i c i o n i等［12］研究證實OV C A1連接蛋白B OV-1在染色體上的定位與RBM8A及RBM8B相同（經(jīng)證實兩者為同一蛋白），抑癌基因OV C A1變異早已被認(rèn)為與乳腺癌及卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，RBM8A作為OV C A1的連接蛋白參與OV C A1的負(fù)性調(diào)節(jié)，是其發(fā)揮生物學(xué)活性的重要關(guān)聯(lián)因子。

基因突變是導(dǎo)致惡性腫瘤發(fā)生的重要因素之一。抑癌基因無意義突變加強了N M D的降解功能，使執(zhí)行其功能的抑癌蛋白減少，這是惡性腫瘤發(fā)生的機制之一［21］。RBM8A作為N M D核心蛋白，其表達量能在一定程度上反映N M D功能，它的表達改變可能對腫瘤復(fù)發(fā)、預(yù)后有預(yù)測作用，有待進一步深入探索其臨床應(yīng)用價值。

3.2 RBM8A與細(xì)胞凋亡

在機體調(diào)控失敗的情況下，突變的細(xì)胞無序地分裂和增殖則發(fā)展為腫瘤［22］，因此細(xì)胞生長與分裂失去控制而具有無限增殖能力是腫瘤細(xì)胞最顯著的特征，腫瘤細(xì)胞往往處于活躍的生長周期。最早在小鼠的惡性間皮細(xì)胞瘤中報道，抑制RBM8A基因的表達可以導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡［16］。之后發(fā)現(xiàn)在人類的子宮頸癌細(xì)胞和前列腺癌細(xì)胞中下調(diào)RBM8A基因的表達也發(fā)生上述類似現(xiàn)象［23］。I s h ig a k i等［24］觀察到人類肺腺癌細(xì)胞中敲除RBM8A基因的細(xì)胞被阻滯在G2/M期，無法進入到下一個細(xì)胞分裂周期的G1期，不能進行正常的有絲分裂。這說明敲除RBM8A可直接調(diào)控細(xì)胞周期，阻礙腫瘤細(xì)胞的增殖，進而誘導(dǎo)凋亡。后續(xù)的研究認(rèn)為其分子機制可能為RBM8A-Ma g o復(fù)合體是通過作用于中心體的定位而干擾了有絲分裂的進行［25］。同時，作為E J C的核心成分RBM8A缺失還能下調(diào)促凋亡基因如bcl-2家族中bcl-x S、M cl1的表達水平［23］。這些研究結(jié)果均顯示RBM8A基因作為重要的調(diào)控因子參與細(xì)胞凋亡的多個環(huán)節(jié)。

3.3 RBM8A與細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路

腫瘤發(fā)病機制異常復(fù)雜，其發(fā)生、發(fā)展涉及細(xì)胞代謝調(diào)控和信號傳導(dǎo)等過程，是多基因、多步驟綜合作用的結(jié)果，與多種細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路的異常有關(guān)。隨著研究深入，RBM8A基因在細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路中的重要性已引起人們的重視。

近年，J A K/S T A T3信號傳導(dǎo)通路與腫瘤分子靶向治療的相關(guān)研究備受矚目。S T A T3能夠被許多配體如細(xì)胞因子I L-6等激活，活化的S T A T3通過與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用，使J A K/S T A T3信號傳導(dǎo)通路相互關(guān)聯(lián)成網(wǎng)絡(luò)，共同促進腫瘤發(fā)生、發(fā)展。O h b a y a s h i等［26］發(fā)現(xiàn)RBM8A的表達減少可抑制白細(xì)胞介素-6（I L-6）對S T A T3酪氨酸殘基的磷酸化，降低S T A T3在細(xì)胞核堆積。此外，S T A T3與D NA結(jié)合的活力依賴于I L-6/S T A T3的基因表達，使D NA結(jié)合活動亦隨之減少。T o gi等［27］進一步研究發(fā)現(xiàn)RBM8A至少通過兩個途徑參與T NF-α/轉(zhuǎn)錄因子核因子（nu cle a r f a cto r-k a pp aB，NF-κB）通路的分子機制：⑴加強其上游分子T R A DD與下游分子R I P1間的聯(lián)系；⑵通過增加T NF-α/S T A T3通路中的磷酸化作用，促進NF-κB的效應(yīng)。

絲裂原活化蛋白激酶（m i to g e n-a ct i v a tedp r ote i n k i na se，M A P K）信號傳導(dǎo)通路能將細(xì)胞外刺激信號傳導(dǎo)至細(xì)胞及其核內(nèi)，并引起細(xì)胞的增殖、分化及凋亡等。國外已有研究報道在果蠅中M A P K的表達需要E J C的兩個亞基——RBM8A及e I F4A III。RBM8A/Ma g o復(fù)合物維持足夠的M A P K蛋白以接受表皮生長因子受體（ep i de r m a lgr owt h f a cto r r ecepto r，EGF R）所發(fā)出的信號［28］。RBM8A基因缺失促使M A P K蛋白合成減少，抑制Ra s/M A P K通路，丟失大量EGF R所發(fā)出的信號導(dǎo)致在果蠅眼盤發(fā)育過程中細(xì)胞提前凋亡［29］。RBM8A不僅通過干擾細(xì)胞有絲分裂進行細(xì)胞凋亡調(diào)控，還能調(diào)節(jié)Ra s/M A P K信號傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的發(fā)生。

上述充分證明了RBM8A是多條信號傳導(dǎo)通路重要的信號分子，涉及細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等多個環(huán)節(jié)，形成協(xié)同交錯的信號傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。

4 結(jié)語

從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒類藥物轉(zhuǎn)向針對特定腫瘤、特定靶點的分子靶向藥物已成為現(xiàn)階段各種惡性腫瘤的治療策略。RBM8A作為E J C的重要成分，參與基因的轉(zhuǎn)錄、翻譯，并調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成。現(xiàn)有研究表明RBM8A可能通過多種機制參與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，作為腫瘤分子標(biāo)志物及靶向治療的靶點具有潛在的應(yīng)用價值。但目前仍存在如下問題：⑴下調(diào)RBM8A必然會影響E J C的生物學(xué)功能，致使基因表達異常，會不會導(dǎo)致基因突變產(chǎn)生新的疾?。虎芌BM8A缺失會造成N M D功能異常，意味著某些錯誤表達的剪接變體不能被及時清除，這從一定意義上促進了腫瘤的發(fā)生，是否與下調(diào)RBM8A抑制腫瘤生長有矛盾？⑶RBM8A在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的具體分子生物學(xué)機制不明確；⑷現(xiàn)有研究大多局限于體外及動物實驗研究，對其臨床應(yīng)用還缺乏有說服力的結(jié)果。綜上，RBM8A基因?qū)盒阅[瘤的治療具有一定的前景，通過對RBM8A的進一步深入研究，可以加深對腫瘤發(fā)生、發(fā)展機制的了解，有望為腫瘤的靶向治療提供新的理論依據(jù)。

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［28］R o ig nan t JY，T r e i sm an J E.E xo n j un ct i o n complex s u b un i ts a r e r eq u ir ed to spl i ce D r osop h i l a M A P k i na se，a l a rg e h ete r oc h r om a t i c g e n e［J］.C ell，2010，143（2）：238-250.

［29］Y an g L，Ba ke r NE.C ell cyclew i t h d r a w a l，p r o gr ess i o n，an d cells u r v i v a l r e g u l a t i o n by EGF R an d i ts effecto r s i n t h e d i ffe r e n t i a t i n g D r osop h i l a eye［J］.D ev C ell，2003，4（3）：359-369.

［2015-04-19收稿］［2015-08-10修回］［編輯 阮萃才］

R730.2

A

1674-5671（2015）04-04

10.3969/j.issn.1674-5671.2015.04.17

梁嶸。E-mail：work811@foxmail.com