糖尿病性心肌病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及蛋白質(zhì)量調(diào)控概況

毛 予，李 鵬，楊麗芳

·綜 述·

糖尿病性心肌病中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激及蛋白質(zhì)量調(diào)控概況

毛 予，李 鵬，楊麗芳

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激；糖尿病性心肌??；非折疊蛋白應(yīng)答

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及非折疊蛋白應(yīng)答（unfolded protein response，UPR）在維持內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)的適應(yīng)性應(yīng)答中發(fā)揮了重要作用。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)過度應(yīng)激時，活化的細胞會發(fā)生凋亡并導致功能喪失。UPR的活性由三種跨膜蛋白介導，即IRE1，PERK以及ATF6。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病的發(fā)展機制及其并發(fā)癥形成中發(fā)揮了極為重要的作用。本文就產(chǎn)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的激活途徑以及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能紊亂的過程進行了綜述。

1 介紹

糖尿病是一種由于胰島素分泌障礙和（或）胰島素的易感性降低導致的具有特征性表現(xiàn)的慢性進展的代謝紊亂可引起高血壓以及心臟的部分缺血從而導致心臟舒張／收縮的功能障礙［1－2］。此外，糖尿病患者中心血管病并發(fā)癥的發(fā)病率極高。對于糖尿病患者來說糖尿病性心肌病是一種特殊的心肌疾病，因為它的發(fā)病機制與高血壓、冠狀動脈疾病以及心肌瓣膜病所導致的心肌病截然不同［3］。其病變可最終導致左心室肥大（left ventricular hypertrophy，LVH）以及全心的舒張／收縮功能障礙［4］。作者通過在分子水平上觀察，發(fā)現(xiàn)其細胞內(nèi)發(fā)生的能量代謝紊亂、細胞內(nèi)離子分布紊亂以及氧化性激酶均會引起糖尿病性心肌病［5－6］。事實上，盡管內(nèi)質(zhì)網(wǎng)被認為在引發(fā)糖尿病性心肌病中發(fā)揮了重要作用［7］，但其作用機制以及導致心肌肥大及心衰的發(fā)生機制仍有待研究。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的結(jié)構(gòu)主要由粗糙和光滑區(qū)域構(gòu)成，其中在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管腔中發(fā)生多肽鏈分泌跨膜蛋白、管腔蛋白合成、折疊、成熟等重要過程［8］，參與脂質(zhì)合成并且作為Ca2＋儲存的場所［9］。此外，新生多肽鏈通過翻譯后修飾作用以及不斷地產(chǎn)生折疊合成的新蛋白，從而完善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能。在蛋白質(zhì)合成中，折疊正確的蛋白隨即離開內(nèi)質(zhì)網(wǎng)到達其它的細胞器中或細胞外表面，但折疊錯誤的蛋白會繼續(xù)留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中或被細胞質(zhì)中的蛋白酶體降解［10］。

近期研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的效率高低受到分子監(jiān)控蛋白、折疊催化酶以及富含Ca2＋的胞內(nèi)環(huán)境等多種因素的調(diào)節(jié)［11］。當內(nèi)質(zhì)網(wǎng)遭到輻射、缺氧、局部缺血、氧化或Ca2＋通道異常改變等因素破壞時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的應(yīng)激系統(tǒng)將被激活并逐漸緩解自身的功能紊亂，該過程被稱作解析UPR［8］。UPR旨在于通過減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白在翻譯減毒作用的負載，從而增加轉(zhuǎn)錄中分子伴侶以及其具有折疊和成熟作用的蛋白量，并且誘導錯誤折疊的蛋白通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的降解復(fù)合物（endoplasmic reticulum－associated protein degradation，ERAD）進行降解，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)恢復(fù)內(nèi)部的穩(wěn)態(tài)［12］。

在這篇綜述中，筆者試圖通過探討糖尿病性心肌病的發(fā)病機制中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及UPR潛在的發(fā)展機制，從而為具有未來發(fā)展前景的UPR治療的發(fā)展做出一定的貢獻。

2 UPR中的蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控及其信號通路

蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控機制相當復(fù)雜，它參與調(diào)控蛋白質(zhì)的生物合成、精確折疊以及重組蛋白結(jié)構(gòu)等重要過程［13］。其過程主要通過依賴蛋白的分子伴侶以及折疊相關(guān)酶來完成。這些分子伴侶和酶主要包括：①鈣聯(lián)接蛋白（calnexin，CNX）和鈣網(wǎng)織蛋白（calreticulin，CRT）；②蛋白二硫化物異構(gòu)酶，例如，ERP57和ERP72；③免疫球蛋白重鏈結(jié)合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein，BiP）／葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)（glucose－related protein，GRP）78、GRP94［11］。若蛋白質(zhì)質(zhì)量調(diào)控不能充分作用，三種跨膜蛋白所介導的通路中的非折疊／錯誤折疊蛋白會不斷蓄積，最終激活UPR通路［即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)跨膜激酶（inositol requiring，IRE1）、胰腺內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（pancreatic ER kinase，PERK）、轉(zhuǎn)錄活化因子6（activation transcription factor 6，ATF6）通路］［14］。正常狀態(tài)下，這些“傳感器”與GRP78聯(lián)結(jié)而處于靜息狀態(tài)下，然而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激增加了Bip與網(wǎng)腔錯誤折疊蛋白的聯(lián)結(jié)機會，并被IRE1、PERK、ATF6等信號通路的隔離，從而使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的信號分子被激活［15］。

2．1 IRE1信號通路 IRE1是由N端網(wǎng)腔蛋白傳感域，跨膜區(qū)域以及含有激酶和核酸內(nèi)切酶活力的C端胞質(zhì)作用區(qū)域組成［16］。XBP1s作為應(yīng)答UPR目標基因的轉(zhuǎn)錄因子，它通過正調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶以及參與ERAD的組成從而參與磷脂的生物合成，錯誤折疊蛋白的轉(zhuǎn)移以及降解來完成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激［17］。許多細胞中參與新陳代謝調(diào)控的因子參與IRE1通路的調(diào)節(jié)，IRE1α在被蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化后參與胰高血糖素介導的具有糖異生作用基因的調(diào)控［18］。同時XBP1的剪接和 JNK的激活都受到 mTORC1調(diào)控，而mTORC1是細胞中主要參與營養(yǎng)和能量的調(diào)節(jié)蛋白［19］。

2．2 PERK信號通路 PERK作為I型跨膜蛋白擁有類似于IRE1的網(wǎng)腔結(jié)構(gòu)域，其內(nèi)部含有絲氨酸／蘇氨酸激酶活力，PERK被激活后使elF2α的α亞單位磷酸化，cap或elF2α參與的翻譯負調(diào)節(jié)，從而使mRNA翻譯停止［20］。mRNA翻譯的停止減輕了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中蛋白折疊的負載和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的壓力從而促進了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的修復(fù)。但是PERK／elF2αβ通路激活一些特定的mRNA的富含53上游開放閱讀框架區(qū)的翻譯，這些mRNA包括轉(zhuǎn)錄活化因子4（activating transcription factor，ATF4）、（CCAAT／enhancerbinding protein－h(huán)omologous protein）CHOP以及生長停滯和DNA損傷誘導基因（growth arrest and DNA damage－inducible gene，GADD）34［21］。PERK同樣可以使NRF2磷酸化，使其在細胞核上的易位，最終使氧化基因參與氧化性應(yīng)激的應(yīng)答［22］。因此，該信號通路在ATF4和NRF2激活的作用下，參與維持了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中的氧化還原反應(yīng)的平衡［23］。

2．3 ATF6信號通路 ATF6屬于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的Z型跨膜蛋白，是亮氨酸的拉鏈蛋白（bZIP），其中包含3個結(jié)構(gòu)域：C端的網(wǎng)腔蛋白結(jié)構(gòu)域、跨膜區(qū)域以及N端胞質(zhì)作用結(jié)構(gòu)域。ATF6包括2個亞型ATF6αα和ATF6β。在正常的生理狀態(tài)下，ATF在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的含量由分子伴侶BiP／GRP78和CRT的相互作用而保持恒定［24］。在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激中，BiP釋放ATF6α和ATF6β使高爾基復(fù)合體易位［25］。高爾基復(fù)合體首先在膜外與高爾基固定蛋白酶S1P作用后在膜內(nèi)與高爾基固定蛋白酶S2P作用從而發(fā)生分裂［26］。該膜內(nèi)蛋白酶最初參與有關(guān)脂質(zhì)作用機制中的類固醇相關(guān)因子聯(lián)結(jié)蛋白（sterol regulatory element－binding protein，SREBP）的裂解機制。高爾基復(fù)合體裂解后的胞漿區(qū)可活化ERAD以及釋放出參與脂質(zhì)生物合成、蛋白折疊、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹等相關(guān)基因［27］。

3 糖尿病患者心肌細胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的表現(xiàn)

3．1 DsbA－L通路 DsbA－L是一種和脂連素密切相關(guān)的蛋白質(zhì)，在小鼠的肝臟、腎臟、胰腺和心臟等各種組織上廣泛表達，其中在分泌脂連素的脂肪組織上的表達水平最高，但是在肥胖的小鼠和人類的脂肪組織上的表達水平下降。DsbA－L可通過增強內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能來促進脂連素的分泌，所以DsbA－L的過度表達可促進脂連素的多聚化，從而抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導的脂連素水平下調(diào)。當下調(diào)DsbA－L的表達水平時，脂連素的表達水平下降，可使CHOP表達水平相應(yīng)上調(diào)，提示內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激系統(tǒng)被激活。所以在研究中發(fā)現(xiàn)，由于肥胖者的脂連素表達水平低下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激更易發(fā)生［28］。同時，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在肥胖誘導的脂連素水平下調(diào)過程中也有重要作用，可通過提高DsbA－L的細胞水平來抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激帶來的不良后果，從而促進脂連素的多聚化。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator－activated receptor，PPAR）可抑制脂連素的轉(zhuǎn)錄，而肥胖可使PPAR的表達下調(diào)［29］。也有研究表明PPAR的激活可使人血漿中的脂連素的表達上調(diào)，但是對脂肪組織上的脂連素表達水平?jīng)]有影響，提示PPAR的主要作用是促進脂連素的聚合和分泌，而不是轉(zhuǎn)錄［30］。此外，脂連素激活A(yù)MP活化蛋白激酶（AMP－activated protein kinase，AMPK）信號通路，引起乙酰輔酶A羧化酶的磷酸化來調(diào)節(jié)脂肪酸的氧化，所以減弱內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可激活A(yù)MPK信號通路和提高胰島素敏感度［31］。

3．2 KDEL通路 KDEL受體，擁有Lys－Asp－Glu－Leu羧基末端序列，可從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分子伴侶上提取出來［32－33］。這些由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分泌的分子伴侶，可被認為是KDEL受體，而內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶和KDEL受體可共同被分類為有被小泡，參與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的逆向轉(zhuǎn)運。表達KDEL受體的突變株可增加CHOP的表達，加速轉(zhuǎn)基因小鼠心臟的衰竭，并且表達了KDEL受體突變株的轉(zhuǎn)基因小鼠所發(fā)生的擴張型心肌病應(yīng)與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激密切相關(guān)。由于KDEL受體引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙，可導致體內(nèi)未折疊蛋白質(zhì)的蓄積，當異常的蛋白質(zhì)折疊超過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的承受能力時可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，進而促進了擴張型心肌病的發(fā)生、發(fā)展。此外，哺乳動物細胞上的非折疊蛋白質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)分子伴侶共同在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基體之間循環(huán)。KDEL受體就參與了這種循環(huán)的調(diào)節(jié)，提示這種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的分泌物可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)轉(zhuǎn)運功能的障礙［34］。缺少了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的互補基團，KDEL受體的酵母類似物可引起膜結(jié)構(gòu)的蓄積，并且可引起高爾基復(fù)合體轉(zhuǎn)運功能的紊亂；異常的KDEL受體可引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體之間的非折疊蛋白的循環(huán)異常，進而引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上非折疊蛋白的蓄積。

3．3 SERCA3f通路 有研究通過蛋白質(zhì)裂解產(chǎn)物的蛋白質(zhì)印跡法和膜蛋白質(zhì)類免疫沉淀證實了內(nèi)源性蛋白質(zhì)的存在，擁有各種心臟病的患者的心肌細胞中SERCA（sarco／ERCa2＋ATPase）3f受到正調(diào)節(jié)，例如經(jīng)過XBP1和GRP78的加工處理，SERCA3f過度表達程度與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標志物表達增多相同步，而對于左心室和離體心肌細胞的免疫定位證實了SERCA3的特殊區(qū)室化。此外，SERCA亞型也在混合性和原發(fā)性擴張型心肌病患者衰竭的心肌細胞上表達。這些發(fā)現(xiàn)表明SERCA3f在人體內(nèi)心臟衰竭的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激過程中發(fā)揮了重要作用［35］。

4 展望

要了解內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在糖尿病性心肌病的發(fā)生、發(fā)展的全過程，首先必須去了解糖尿病患者中的心肌細胞影響內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激發(fā)展的潛在機制。盡管近年來內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激受到了基礎(chǔ)研究和臨床工作者的強烈關(guān)注，但仍然有很多問題亟待解決：①糖尿病患者心臟中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的根源是什么？這些根源是否會出現(xiàn)相互干預(yù)；②UPR適應(yīng)性通路可以在糖尿病性心肌病的發(fā)病機制中發(fā)揮多大作用；③內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否會被糖尿病性心肌病的胞內(nèi)環(huán)境調(diào)控；④內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激是否應(yīng)被人們理解為開發(fā)新藥的潛在作用靶點。筆者理應(yīng)確保課題的研究方向應(yīng)在研究處理體內(nèi)自發(fā)產(chǎn)生的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激激活，而不是由化學誘導物誘導引起的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的病理性激活。因此，識別出新型治療靶點方向以緩解心肌細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)是治療糖尿病性心肌病的根本所在。

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2015-04-07）

2015-04-13）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．02．14

陜西省國際合作（2015KW－046）

710032西安，第四軍醫(yī)大學學員一旅（毛 予、李鵬）；710032西安，第四軍醫(yī)大學第一附屬醫(yī)院麻醉科（楊麗芳）

楊麗芳，Email：yanglf＠fmmu．edu．cn