高壓氧預(yù)適應(yīng)對心臟瓣膜置換術(shù)后的腦保護(hù)作用

吳 帆，周 凱，高 峰，張近寶，付 西，郭 鑫，何春陽

·臨床研究·

高壓氧預(yù)適應(yīng)對心臟瓣膜置換術(shù)后的腦保護(hù)作用

吳 帆，周 凱，高 峰，張近寶，付 西，郭 鑫，何春陽

目的 觀察術(shù)前高壓氧（HBO）預(yù)適應(yīng)對體外循環(huán)（CPB）下心臟瓣膜置換術(shù)后的腦保護(hù)作用。方法 按入院先后順序隨機(jī)將42例擬行二尖瓣或主動脈瓣置換術(shù)患者分為對照組（n＝20）和預(yù)適應(yīng)組（n＝22），預(yù)適應(yīng)組在術(shù)前給予3次HBO預(yù)適應(yīng)處理，比較兩組患者在手術(shù)前后神經(jīng)認(rèn)知功能測試評分以及S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）血清濃度的變化。結(jié)果 （1）兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。（2）兩組患者的神經(jīng)認(rèn)知功能評分在術(shù)前48 h時無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）；兩組患者術(shù)后1周神經(jīng)認(rèn)知功能評分除連線測試分?jǐn)?shù)上升外，其余評分較術(shù)前均呈下降趨勢，且手術(shù)前后評分大多無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），僅有數(shù)字符號測試分?jǐn)?shù)在術(shù)后1周明顯下降（P＜0．05）；對照組和預(yù)適應(yīng)組術(shù)后1周分別有8例（40．0%）、2例（9．1%）發(fā)生術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）（P＜0．05）。（3）兩組患者的S100β蛋白和NSE血清濃度從CPB后30min開始上升，在停機(jī)1 h時達(dá)到峰值，然后逐漸下降，但直到停機(jī)24 h時仍高于術(shù)前水平（P＜0．05）。預(yù)適應(yīng)組的S100β蛋白濃度在停機(jī)1 h、12 h以及NSE濃度在停機(jī)1 h、12 h和24 h均明顯低于對照組水平（P＜0．05）。結(jié)論

高壓氧；預(yù)適應(yīng)；心臟；瓣膜置換術(shù)；腦保護(hù)

隨著經(jīng)驗的增加和外科麻醉技術(shù)的改進(jìn)，心臟手術(shù)圍術(shù)期死亡率已經(jīng)明顯下降，但是術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）的發(fā)生率仍然基本沒變，據(jù)報道，POCD在出院時的發(fā)生率是30%～65%，出院后幾個月仍然為20%～40%［1］。有研究表明，高壓氧（hyperbaric oxygen，HBO）預(yù)適應(yīng)能有效降低心臟體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）下冠狀動脈旁路移植術(shù)患者POCD的發(fā)生率［2－3］，但對于術(shù)后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷風(fēng)險更大的心臟瓣膜置換術(shù)［4］患者的療效卻不甚清楚。因此，本研究旨在研究HBO預(yù)適應(yīng)對心臟瓣膜置換術(shù)患者的腦保護(hù)作用，以期明確HBO預(yù)適應(yīng)對瓣膜置換術(shù)患者的臨床實際保護(hù)效果。

1 對象與方法

1．1 對象與分組 選取2013年11月至2014年6月在成都軍區(qū)總醫(yī)院心血管外科接受擇期二尖瓣或主動脈瓣置換術(shù)的輕型［左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）＞40%和心功能≥Ⅱ級］瓣膜病患者42例，根據(jù)計算機(jī)隨機(jī)數(shù)分為兩組：對照組20例（術(shù)前不給予HBO預(yù)處理）和預(yù)適應(yīng)組22例（術(shù)前給予3次HBO預(yù)處理）。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠心病、腦血管意外史、年齡＞65歲、二次手術(shù)（史）、LVEF＜40%、肝腎功能障礙、智力障礙、視聽覺障礙、受教育年限＜6年、氣胸、中耳疾病。本研究取得該院倫理委員會批準(zhǔn)及患者（代理人）知情同意。

1．2 HBO預(yù)處理方法 預(yù)適應(yīng)組患者于術(shù)前連續(xù)三天接受1次／d的HBO預(yù)處理?；颊哌M(jìn)入醫(yī)用高壓氧艙（YC32105／0．3－201V，煙臺冰輪氧艙集團(tuán)）后封閉艙門，經(jīng)艙內(nèi)吸氧面罩吸入1 L／min氧氣，全程持續(xù)吸氧。在入艙后30 min內(nèi)艙內(nèi)壓力逐漸加至1 900 mm Hg，出艙前35 min內(nèi)逐步減壓至760 mm Hg，治療結(jié)束，共計110 min。最后1次治療結(jié)束后次日上午接受手術(shù)。

1．3 麻醉與手術(shù) 常規(guī)靜吸復(fù)合全身麻醉（咪達(dá)唑侖、芬太尼、維庫溴銨等誘導(dǎo)麻醉，術(shù)中以芬太尼、咪達(dá)唑侖、維庫溴銨維持），給予肝素以維持激活凝血時間（ACT）于480 s以上，建立CPB，維持流量2．0～2．5 L／（min·m2），鼻咽溫降至30℃后阻斷主動脈，將4℃血液與高鉀停搏液以4：1比例經(jīng)主動脈冷灌插管或主動脈切口直接注入冠狀動脈，心臟停搏后置換二尖瓣或主動脈瓣，每30 min以10～20 ml／kg輸入停搏液維持心臟停搏。術(shù)畢復(fù)溫，開放主動脈，心臟復(fù)跳，停CPB，按1：1～1：1．5給予魚精蛋白中和肝素。

1．4 神經(jīng)認(rèn)知功能評分 按照文獻(xiàn)［5］分別在術(shù)前48 h和術(shù)后1周選用可評估記憶、注意、神經(jīng)運(yùn)動反應(yīng)等多個認(rèn)知域的4個量表對所有患者進(jìn)行評分。①簡易智力量表：包括時間和地點(diǎn)定向、語言即刻記憶、注意和計算、閱讀理解、繪圖等19項測試。②連線測試－A／－B：按一定順序?qū)⒁幌盗袛?shù)字（－A）或數(shù)字與字母（－B）連接起來，記錄完成時間，測試速度和記憶力。③數(shù)字符號測試：事先給數(shù)字（1～9）配上對應(yīng)符號，讓患者在90 s內(nèi)以最快速度給90個數(shù)字匹配上相應(yīng)符號，記錄準(zhǔn)確數(shù)，測試學(xué)習(xí)聯(lián)想、視覺－運(yùn)動協(xié)調(diào)、持久能力等。④數(shù)字廣度－順向／－逆向：給患者讀一組數(shù)字，每個數(shù)字停留1 s，讓其順向和逆向復(fù)述，記錄準(zhǔn)確復(fù)述數(shù)字的位數(shù)，測試患者的瞬時記憶力。計算各測試項目術(shù)前分值的標(biāo)準(zhǔn)差，將每位患者術(shù)后分值與術(shù)前分值比較，若數(shù)值變化超過1個標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD），即認(rèn)為該項目出現(xiàn)術(shù)后功能惡化；當(dāng)每例患者術(shù)后有2個以上的測試項目出現(xiàn)功能惡化，即認(rèn)為該患者出現(xiàn)POCD。

1．5 實驗室分析 分別在術(shù)前0．5 h、CPB后30 min、停機(jī)1 h、12 h、24 h等5個時間點(diǎn)從中心靜脈管抽取2 ml血液注入EDTA抗凝管，4℃放置30 min，離心（3 000 r／min，15 min）后－80℃冰箱凍存，利用單克隆夾心免疫發(fā)光法進(jìn)行測定S100β蛋白和神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron－specific enolase，NSE）血清濃度。為去除血液稀釋對結(jié)果的影響，測定結(jié)果用術(shù)前的紅細(xì)胞比容（Hct0）和標(biāo)本采集時的紅細(xì)胞比容（Hct）的比值進(jìn)行校正，即校正值＝測定值×Hct0／標(biāo)本Hct。

1．6 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 18．0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗；計數(shù)資料用卡方檢驗或Fisher確切概率法。P＜0．05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié) 果

2．1 圍手術(shù)期臨床資料 見表1。兩組患者圍手術(shù)期在年齡、性別、受教育年限、高血壓史、糖尿病史、術(shù)前LVEF、CPB時間、主動脈阻閉時間、手術(shù)時間等方面比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。

2．2 手術(shù)前后神經(jīng)認(rèn)知功能測試 見表2。兩組患者的簡易智力量表、連線測試－A／－B、數(shù)字符號測試和數(shù)字廣度－順向／－逆向等測試分?jǐn)?shù)在術(shù)前48 h時無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）。兩組患者除連線測試分?jǐn)?shù)在術(shù)后1周上升外，其余神經(jīng)認(rèn)知功能測試分?jǐn)?shù)較術(shù)前48 h均呈下降趨勢；兩組患者手術(shù)前后測試評分大多無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05），僅有數(shù)字符號測試一項分?jǐn)?shù)在術(shù)后1周明顯下降（P＜0．05）。進(jìn)一步統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，對照組和預(yù)適應(yīng)組術(shù)后1周分別有8例（40．0%）、2例（9．1%）發(fā)生POCD（P＜0．05）。

2．3 手術(shù)前后S100β蛋白和NSE血清濃度 見表3。兩組患者的S100β蛋白和NSE血清濃度從CPB后30min開始上升，停機(jī)1 h時達(dá)到峰值，然后逐漸下降，直到停機(jī)24 h時仍高于術(shù)前水平（P＜0．05）。預(yù)適應(yīng)組的S100β蛋白濃度在停機(jī)1 h和12 h明顯低于對照組水平；而預(yù)適應(yīng)組的NSE血清濃度在停機(jī)1 h、12 h和24 h也明顯低于對照組（P＜0．05）。

表1 兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較（±s）

表1 兩組患者圍手術(shù)期臨床資料比較（±s）

注：所有變量組間比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0．05）

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3 討 論

隨著新型的生物－心理－社會醫(yī)學(xué)模式的形成，術(shù)后心理健康問題也日益受到重視。患者在CPB術(shù)后可能出現(xiàn)焦慮、抑郁、譫妄等精神疾患，導(dǎo)致術(shù)后并發(fā)癥增多，并可長期影響患者生活行為能力。POCD是指手術(shù)后出現(xiàn)的定向、思維、記憶、注意力、自知力等認(rèn)知能力的改變［6］，在臨床通常表現(xiàn)為焦慮、記憶力減退、性情改變、精神恍惚等。

目前普遍認(rèn)為在心臟手術(shù)過程中，CPB回路和手術(shù)術(shù)野本身就是不同栓塞顆粒（如血栓、脂肪或氣泡等）的潛在來源，且在主動脈操作過程中大血管粥樣硬化斑塊的破裂脫落也會形成栓子，因此，腦部栓塞的潛在可能性是存在的，尤其是心內(nèi)操作手術(shù)如瓣膜置換術(shù)。研究表明，經(jīng)顱多普勒檢測到的微栓信號發(fā)生在瓣膜置換手術(shù)患者中的案例也明顯多于冠狀動脈手術(shù)患者，尤其是在心臟重新復(fù)跳以后的一段時間內(nèi)［7］。很多散在的小栓子可能栓塞腦部導(dǎo)致更加細(xì)微的與POCD有關(guān)的障礙，這部分患者有30%～70%能用神經(jīng)心理學(xué)方法測量檢測出來［8－9］。

已有研究發(fā)現(xiàn)，HBO預(yù)適應(yīng)能明顯降低冠狀動脈旁路移植術(shù)患者術(shù)后POCD的發(fā)生率［2－3］，然而對于栓塞風(fēng)險更大的瓣膜置換術(shù)患者的保護(hù)作用卻未見相關(guān)報道。本研究利用給予瓣膜置換術(shù)患者HBO預(yù)適應(yīng)處理，并對患者手術(shù)前后的認(rèn)知功能進(jìn)行測試，結(jié)果顯示，雖然兩組之間神經(jīng)認(rèn)知功能評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異，但按照目前判斷POCD最通用的方法，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)HBO預(yù)適應(yīng)組心臟瓣膜置換術(shù)POCD的發(fā)生率（9．1%）明顯低于對照組（40．0%），提示HBO預(yù)適應(yīng)對瓣膜置換術(shù)后神經(jīng)認(rèn)知功能的恢復(fù)具有良好的保護(hù)作用，這與HBO預(yù)適應(yīng)保護(hù)冠狀動脈旁路移植術(shù)術(shù)后患者的相關(guān)研究結(jié)果類似［2－3］。盡管本研究采用了4組不同的神經(jīng)認(rèn)知功能測試，覆蓋了多個認(rèn)知域，但是研究結(jié)果顯示兩組患者之間POCD發(fā)生率明顯不同而大部分測試分值卻無差異，說明測試本身對于受教育程度不同的人而言敏感度仍欠理想，頂?shù)仔?yīng)尚難以排除。

表2 兩組患者在手術(shù)前后神經(jīng)認(rèn)知功能測試比較（分）（±s）

表2 兩組患者在手術(shù)前后神經(jīng)認(rèn)知功能測試比較（分）（±s）

注：與同組術(shù)前48 h相比，*P＜0．05。

對照組（n＝20）測試項目 分值范圍術(shù)前48 h 術(shù)后1周＞1 SD例數(shù)（n） 預(yù)適應(yīng)組（n＝22）術(shù)前48h 術(shù)后1周＞1 SD例數(shù)（n）簡易智力量表 0～30 28．3±1．5 27．9±2．1 3 27．8±1．3 27．4±1．1 2連線測試－A 0～300 37．6±11．8 39．4±10．1 2 37．9±12．0 38．6±9．2 2連線測試－B 0～300 109．9±42．8 120．3±49．8 8 107．6±28．9 105．7±24．1 4數(shù)字符號測試 0～90 26．3±7．0 22．1±4．5* 5 25．6±6．3 22．8±5．1*2數(shù)字廣度－順向 0～12 7．1±1．2 6．8±0．9 2 7．2±1．1 7．0±1．0 1數(shù)字廣度－逆向 0～12 4．9±1．1 4．5±0．8 4 5．2±1．1 5．0±0．8 1 POCD（n） 8 2

表3 兩組患者S100β蛋白和NSE血清濃度在不同時間點(diǎn)的比較（μg／L）（±s）

表3 兩組患者S100β蛋白和NSE血清濃度在不同時間點(diǎn)的比較（μg／L）（±s）

注：與同組術(shù)前0．5 h比較，*P＜0．05；與同期對照組比較，＃P＜0．05

組別 項目 術(shù)前0．5 h CPB后30 min 停機(jī)1 h 停機(jī)12 h 停機(jī)24 h對照組（n＝20） S100β 0．10±0．04 0．90±0．31* 2．48±0．64* 0．86±0．45* 0．19±0．10* NSE 6．48±1．07 35．11±4．68* 55．21±6．20* 39．63±5．45* 28．43±3．38*預(yù)適應(yīng)組（n＝22） S100β 0．11±0．05 0．75±0．28* 1．74±0．41*＃ 0．59±0．36*＃ 0．16±0．07* NSE 6．20±0．83 32．50±4．07* 42．84±5．80*＃ 35．70±4．26*＃ 25．94±3．88*＃

另有一些研究小組測量了心臟CPB術(shù)后神經(jīng)元損傷標(biāo)記物如NSE和S100β蛋白，發(fā)現(xiàn)它們的血漿水平在術(shù)后升高，盡管這些生物標(biāo)記物對神經(jīng)元損傷而言沒有特異性，但是它們和認(rèn)知功能之間仍然存在不同程度的聯(lián)系［10］。本研究也發(fā)現(xiàn)，預(yù)適應(yīng)組的S100β蛋白濃度在停機(jī)1 h、12 h以及NSE濃度在停機(jī)1 h、12 h和24 h均明顯低于對照組水平，說明經(jīng)HBO預(yù)適應(yīng)后，患者的S100β蛋白和NSE血漿濃度更低，從而提示大腦神經(jīng)元受損程度更輕，結(jié)果與相關(guān)研究報道一致［11］。

綜上所述，心臟瓣膜置換術(shù)患者經(jīng)術(shù)前反復(fù)3次HBO預(yù)適應(yīng)后，不僅POCD發(fā)生率更低，而且術(shù)后的神經(jīng)元損傷標(biāo)記物NSE和S100β蛋白的血漿濃度也更低，進(jìn)而從兩方面都提示了HBO預(yù)適應(yīng)對心臟瓣膜置換術(shù)患者具有較好的腦保護(hù)作用，可能對于減少瓣膜置換術(shù)后腦部相關(guān)并發(fā)癥起到積極的作用。

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Cerebral protective effects of hyperbaric oxygen preconditioning on patients undergoing cardiac valve replacement

Wu Fan，Zhou Kai，Gao Feng，Zhang Jin－bao，F(xiàn)u Xi，Guo Xin，He Chun－yang
Department ofCardiovascular surgery，General Hospital ofChengdu Military Region，Chengdu 610083，China Corresponding author：He Chun－yang，E－mail：chyh42＠126．com

ObjectiveTo observe the cerebralprotective effects of preoperative hyperbaric oxygen（HBO）preconditioning on patients after cardiac valve replacementbymeans of cardiopulmonary bypass（CPB）．MethodsForty－two caseswho were going to receivemitral or aortic valve replacementwere randomized into control group（n＝20）and preconditioning group（n＝12）．Three sessions of HBO preconditioning were given to preconditioning group before operation．A comparative study was made to the changes of neurocognitive testing，aswell as serum concentration of protein S100βand neuron－specific enolase（NSE）between both groups perioperatively．Results（1）The clinical data during perioperation between both groups showed no statistical difference（P＞0．05）．（2）There existed no statistical difference among neurocognitive test scores between both groups 48 h before operation（P＞0．05）．The scores of neurocognitive testexcept TrailMaking Test in both groups all declined 1 week after operation．No statistical difference existed between preoperative and postoperative scores（P＞0．05）while Digit Symbol Test scoreswent down sharply 1 week after operation（P＜0．05）．Besides，8 cases（40．0%）underwent post operative cognitive dysfunction（POCD）in control group compared to preconditioning group where 2 cases（9．1%）suffered from POCD（P＜0．05）．（3）The serum concentration of protein S100βand NSE increased from 30min after CPB，peaked at1 h after the end of CPB，and declined gradually，but the levelwere higher than thatof preoperation at 24 h after the end of CPB（P＜0．05）．The concentration of protein S100βat1，12 h after the end of CPB and NSE at1，12，24 h in preconditioning group were lower than that of control group（P＜0．05）．ConclusionHyperbaric oxygen preconditioning before operation acted as a protector of brain for patients undergoing cardiac valve replacement surgery．

Hyperbaric oxygen；Preconditioning；heart；Valve replacement；Brain protection

2015-03-09）

2015-03-20）

10．13498／j．cnki．chin．j．ecc．2015．02．06

成都軍區(qū)總醫(yī)院院管課題面上項目（2013YG－B114）

610083成都，成都軍區(qū)總醫(yī)院心血管外科（吳 帆、高 峰、張近寶），高壓氧科（付 西、何春陽），中心實驗室（郭鑫）；東莞康華醫(yī)院心臟外科（周 凱）

何春陽，Email：chyh42＠126．com

術(shù)前HBO預(yù)適應(yīng)對心臟瓣膜置換術(shù)后患者能起到較好的腦保護(hù)作用。