立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤效果的Meta分析

譚志彬 陳謙學(xué)

武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北武漢 430000

據(jù)統(tǒng)計，2008 年全球約有1270 萬例癌癥患者，其中死亡760 萬例[1]。 擴(kuò)散或轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤患者死亡的常見原因。腫瘤可經(jīng)血流從原發(fā)部位（如肺、胃腸道）轉(zhuǎn)移至腦。 隨著影像學(xué)如核磁共振和CT 的發(fā)展，腦轉(zhuǎn)移瘤檢出率有所提高[2]。另外，相當(dāng)一部分患者經(jīng)尸體解剖后明確存在腦轉(zhuǎn)移瘤[3]。 腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)病率近年呈高發(fā)趨勢，如何有效治療及控制腦轉(zhuǎn)移瘤成為目前研究的熱點。

發(fā)生腦轉(zhuǎn)移瘤的患者，其體內(nèi)通常存在活動性病灶。腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療包括手術(shù)切除，放療（全腦放療或立體定向放療）等手段。 由于腦轉(zhuǎn)移瘤所處部位的特殊性， 手術(shù)切除常會對腦重要區(qū)域造成影響，亦會引起局部出血及損失等風(fēng)險。 因此，放療在腦轉(zhuǎn)移瘤的治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。 近年來，全腦放療與立體定向放療被廣泛應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的局部治療。 全腦放療是腦轉(zhuǎn)移瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法，既可治療腦轉(zhuǎn)移瘤，也可防止其他潛在轉(zhuǎn)移。研究表明，未經(jīng)治療的腦轉(zhuǎn)移瘤患者， 其中位生存時間僅為1 個月，而經(jīng)全腦放療后可延長5～6 個月的中位生存時間[4-5]。隨著放療技術(shù)的進(jìn)步，立體定向放療同樣廣泛地應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，并取得較好治療效果。 立體定向放療可僅對腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行照射，從而避免了大腦其他部位接受射線照射。 目前，已有研究報道全腦放療聯(lián)合立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的效果，但對其效果的評價不一。本文的目的在于通過搜集立體定向放療聯(lián)合全腦放療與立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤療效的隨機對照研究，通過循證醫(yī)學(xué)方法，評估其療效，為腦轉(zhuǎn)移瘤患者選擇放療方法提供循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：隨機對照研究（RCT）。 ②研究對象：存在腫瘤病史，經(jīng)影像學(xué)或病理學(xué)確認(rèn)為腦轉(zhuǎn)移瘤患者，排除既往接受過腦部照射患者；③干預(yù)措施：立體定向放療聯(lián)合全腦放療[30 Gy/10 f 或20 Gy/（4～5 f）]與單獨立體定向放療；④觀察指標(biāo)：首要指標(biāo)為1 年病灶局部控制率和1 年生存率、 疾病無進(jìn)展生存率；次要指標(biāo)為放療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)、神經(jīng)功能評分、生存質(zhì)量評分等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原發(fā)腦部腫瘤患者；②既往接受過全腦放療或立體定向放療患者；③無法提供全文或有效數(shù)據(jù)；④納入研究的患者數(shù)較少。

1.3 檢索策略

英文檢索詞：brain metastases、cranial metastases、radiotherapy、radiosurgery、irradiation、stereotactic radiosurgery、stereotactic radiotherapy， 檢 索Pubmed、Embase、Cochrane library 等電子數(shù)據(jù)庫。

中文檢索詞：腦轉(zhuǎn)移瘤、腦轉(zhuǎn)移、放療、照射、立體定位放療、立體定向放療手術(shù)，檢索數(shù)據(jù)庫為中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫等在線數(shù)據(jù)庫。

所有數(shù)據(jù)庫檢索截至?xí)r間為2014 年10 月。

1.4 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

所有經(jīng)電子數(shù)據(jù)庫篩選的文獻(xiàn)制成列表，記錄于文獻(xiàn)管理軟件。 去除重復(fù)文獻(xiàn)后，剩余預(yù)選文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要由2 名系統(tǒng)評價員進(jìn)行閱讀并篩選。將不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)及符合排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)剔除，將動物實驗、個案報道、綜述等文獻(xiàn)排除。由兩名評價員對篩選后的文獻(xiàn)進(jìn)一步進(jìn)行獨立篩選，如有分歧，由第3名評價員進(jìn)行調(diào)解。 文獻(xiàn)排除原因主要有：全腦放療劑量差異性過大、患者人數(shù)少于20 例、個案報道等。

確定納入文獻(xiàn)后，提取納入研究的基線資料如納入標(biāo)準(zhǔn)、人數(shù)、年齡、性別、原發(fā)腫瘤類型、既往接受過何種治療等。 納入研究的治療策略如放療劑量、放療時間、放療次序等同樣由評價者進(jìn)行收集。 對于首要指標(biāo)，對各納入研究中的生存時間、疾病無進(jìn)展生存等的風(fēng)險比及其相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)誤進(jìn)行提取，如文獻(xiàn)中無相關(guān)數(shù)據(jù)，則通過統(tǒng)計學(xué)方法設(shè)法進(jìn)行計算[6]。對于計數(shù)資料，對各研究中各組的參與例數(shù)及效應(yīng)例數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計。 對于連續(xù)性變量，通過統(tǒng)計各納入研究各組中最終測量值及其相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行統(tǒng)計。 如數(shù)據(jù)不全，通過聯(lián)系作者等方式盡量獲取有效數(shù)據(jù)。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評估

由于Meta 分析結(jié)果受到偏倚風(fēng)險的影響， 由兩名評價員對所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行獨立評價。根據(jù)Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚評價標(biāo)準(zhǔn)，質(zhì)量評估主要涉及以下方面：①是否存在分配偏倚；②是否存在測量偏倚；③是否存在報道偏倚；④是否存在發(fā)表偏倚；⑤是否存在其他偏倚。 將評價結(jié)果進(jìn)行整合后輸入RevMan 5.3 軟件整理成相應(yīng)圖表。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

對于時間-效應(yīng)數(shù)據(jù)，采用合并HR 進(jìn)行分析；對于技術(shù)資料，采用合并RR 進(jìn)行分析；對于連續(xù)性資料，采用合并均值差進(jìn)行分析。對于納入研究之間的異質(zhì)性，計算I2數(shù)值，評估異質(zhì)性是否具有明顯差異。當(dāng)無明顯異質(zhì)性時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；當(dāng)存在明顯異質(zhì)性差異時，采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析。 當(dāng)數(shù)據(jù)充足時，按年齡、腦轉(zhuǎn)移瘤數(shù)量、大小等因素進(jìn)行亞組分析。采用敏感性分析評估各納入研究對合并結(jié)果的影響。所有研究均采用RevMan 5.3 進(jìn)行統(tǒng)計分析，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況

經(jīng)過系統(tǒng)篩選，共搜集330 篇與腦轉(zhuǎn)移瘤及放療有關(guān)的文獻(xiàn)。經(jīng)過第2 次篩選，共有28 篇文獻(xiàn)進(jìn)入全文篩選。 經(jīng)過進(jìn)一步篩選，最終納入5 篇隨機對照試驗[7-12]。 篩選過程見圖1。 所有患者均為首次進(jìn)行腦轉(zhuǎn)移瘤放療，均包含全腦放療聯(lián)合立體定向放療組及單獨立體定向放療組。 納入研究的一般資料見表1。

圖 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的質(zhì)量評估

納入研究的質(zhì)量評估如圖2 所示。所有納入文獻(xiàn)均為隨機對照研究，所有研究均未對隨機方法進(jìn)行具體描述； 沒有研究報道盲法的應(yīng)用；5 個研究對姑息性放療等治療措施、 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了詳細(xì)報道；1 個研究對失訪情況進(jìn)行了報道。

2.3 納入研究的合并Meta 分析結(jié)果

2.3.1 總體生存率 共有4 篇文獻(xiàn)對腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后的生存情況進(jìn)行了報道。 共納入273 例患者，經(jīng)分析，研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.003），故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 Meta 分析數(shù)據(jù)表明兩組間比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （OR = 0.89，95%CI 0.55～1.44，P ＞0.05）。 表明與單獨立體定向放療組相比，聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的1 年總生存率。 見圖3。

共有2 篇文獻(xiàn)對腦轉(zhuǎn)移瘤患者接受全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后的2 年總體生存情況進(jìn)行了報道。 共納入83 例患者，經(jīng)分析，研究間的異質(zhì)性差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P = 0.640），故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。 Meta 分析數(shù)據(jù)表明：兩組間比較， 差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （OR = 1.12，95%CI 0.35～3.55，P =0.850）。表明與單獨立體定向放療組相比，聯(lián)合組并不能顯著改善腦轉(zhuǎn)移瘤患者的2 年總生存率。見圖4。

表1 納入研究的一般資料及主要指標(biāo)

圖2 納入研究的質(zhì)量評估匯總

圖3 全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的1 年總體生存率Meta 分析

圖4 全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的2 年總體生存率Meta 分析

隨后本研究繼續(xù)對立體定向放療聯(lián)合全腦放療與單獨立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的生存風(fēng)險進(jìn)行了Meta 分析。共有3 篇文章提供了相關(guān)數(shù)據(jù)。Meta 分析結(jié)果表明：立體定向放療聯(lián)合與不聯(lián)合全腦放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤患者后，總體生存時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（HR = 1.17，95%CI 0.96～1.41，P = 0.110）。 圖5。

圖5 全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的1 年總體生存時間風(fēng)險比Meta分析

2.3.2 1 年腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率 3 項研究對聯(lián)合組與立體定向放療單獨組治療腦轉(zhuǎn)移瘤的1 年腫瘤局部控制率進(jìn)行了報道，共包含273 例腦轉(zhuǎn)移瘤患者。 經(jīng)異質(zhì)性檢測發(fā)現(xiàn)，I2值為7%（P = 0.3600）， 納入研究間無顯著異質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型。如圖6 所示，與單獨立體定向放療相比，聯(lián)合組顯著提高患者的1年腦轉(zhuǎn)移瘤局部控制率 （OR = 3.66，95%CI 1.80～7.45，P = 0.0003）。

圖6 全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤局部控制率Meta 分析

2.3.3 單發(fā)與多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤比較 僅有1 篇臨床研究對單發(fā)及多發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤患者使用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后的1 年生存率進(jìn)行了報道。該研究報道單一轉(zhuǎn)移瘤患者經(jīng)過全腦放療聯(lián)合立體定向放療后可顯著提高1 年生存率：聯(lián)合組中單發(fā)亞組1、2 年生存率為71.4%、42.9%，中位生存時間分23.0 個月，單獨立體定向放療組中單發(fā)亞組1、2年生存率分別為57.1%、28.6%，中位生存時間為16.0個月。2.3.4 發(fā)表偏倚 將納入文獻(xiàn)制成漏斗圖，發(fā)現(xiàn)各研究分布于漏斗圖中心線兩側(cè)，對稱排列，表明無明顯發(fā)表偏倚見圖7。

圖7 全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療治療腦轉(zhuǎn)移瘤的漏斗圖

3 討論

20%～40%的腫瘤患者會出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移瘤。 腦轉(zhuǎn)移瘤的癥狀包括頭痛、局部肢體無力、精神紊亂、神經(jīng)功能障礙及麻木等，嚴(yán)重影響患者的健康和生命。 如未經(jīng)治療，腦轉(zhuǎn)移瘤患者的中位生存時間為1 個月。 因此，腦轉(zhuǎn)移瘤的治療目的不僅包括緩解癥狀、改善生活治療，并在此基礎(chǔ)上改善患者的生存時間[13-16]。腦轉(zhuǎn)移瘤的治療包括手術(shù)、放療、生物治療、激素治療等。其中，全腦放療是治療腦轉(zhuǎn)移瘤的主要方法之一。 經(jīng)全腦放療后的腦轉(zhuǎn)移瘤患者，其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可得到不同程度緩解，并有助于改善生活質(zhì)量，減輕患者痛苦，適當(dāng)延長生存時間[17-18]。 近年來，隨著放療技術(shù)的進(jìn)步， 立體定向放療逐步應(yīng)用于腦轉(zhuǎn)移瘤的治療，并展現(xiàn)出較好的局部控制率等療效。立體定向放療具有定位精準(zhǔn)、痛苦小、不良反應(yīng)少等特點。全腦放療聯(lián)合立體定向放療適用于哪些腦轉(zhuǎn)移瘤患者，是否能為患者提供更好的療效，目前仍有爭論。

本文通過系統(tǒng)檢索相關(guān)臨床研究，運用循證醫(yī)學(xué)方法，評價腦轉(zhuǎn)移瘤患者應(yīng)用全腦放療聯(lián)合立體定向放療與單獨立體定向放療后療效及安全性方面的差異，結(jié)果表明聯(lián)合組較單獨立體定向放療組可顯著提高患者的局部控制率，但在改善總體生存率及疾病無進(jìn)展生存率方面并無統(tǒng)計學(xué)意義。聯(lián)合組可顯著改善患者生活質(zhì)量、減輕患者癥狀，同時并不增加神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。

一般情況下，本文所納入的臨床研究的目的是評估當(dāng)立體定向放療后局部控制率得到提高后，全腦放療是否仍有必要。單獨立體定向放療的臨床意義在于避免全腦放療所造成的潛在不良反應(yīng)，尤其是對認(rèn)知能力的影響。 已有循證證據(jù)表明，在立體定向放療基礎(chǔ)上應(yīng)用全腦放療，可顯著提高遠(yuǎn)期腦部控制率（HR= 2.15，P ＜0.0001）和局部腫瘤控制率（HR = 2.61，P ＜0.0001）[19]。 這一結(jié)果與本文的研究結(jié)果一致，表明盡管立體定向放療具有較為理想的局部控制率，但對腦部潛在微小轉(zhuǎn)移灶造成的影響較小，從而導(dǎo)致新發(fā)腦轉(zhuǎn)移瘤的風(fēng)險增加。 而全腦放療可將此風(fēng)險降低，從而有助于改善患者的長期療效。這一結(jié)論已被臨床研究證實[20-22]，對肺癌患者進(jìn)行預(yù)防性的全腦放療，可使試驗組中患者的腦轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率降低，而局部控制率較對照組一樣獲得顯著改善。 盡管如此，本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組并不能顯著提高總體生存率和疾病無進(jìn)展生存率。 首先，納入研究的研究重點不在于總體生存時間及無進(jìn)展生存時間， 而側(cè)重于關(guān)注腫瘤局部控制率；其次，生存時間受到較多因素的影響，如原發(fā)腫瘤類型、是否進(jìn)行系統(tǒng)化療及其他全身性治療、年齡、身體基礎(chǔ)情況等；第三，多數(shù)腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療目的在于減輕癥狀，提高生存質(zhì)量，而對該類患者的隨訪力度不夠，隨訪時間統(tǒng)計方法不精細(xì)。 這些因素均會對最終結(jié)果產(chǎn)生影響。

本研究納入的文獻(xiàn)大部分為隨機對照研究，但各研究均未詳細(xì)報道具體隨機方法及盲法， 存在不同程度的偏倚。 納入研究的研究對象雖均為腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者，但原發(fā)腫瘤類型不盡相同，包括肺癌、乳腺癌等腫瘤，這是研究間異質(zhì)性的來源之一。 部分研究的放療方法、次序及時間與其他研究差異較大，同樣增加了異質(zhì)性。 這些均會影響本研究最終結(jié)論的可信度。

綜上所述，對于腦轉(zhuǎn)移瘤患者，全腦放療聯(lián)合立體定向放療可有效改善腫瘤局部控制率，提高患者生存質(zhì)量，減輕患者癥狀，但對患者的總體生存時間和疾病無進(jìn)展生存時間并無顯著影響。對于單發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，推薦全腦放療聯(lián)合立體定向放療。同時，本文結(jié)論雖受到納入文獻(xiàn)質(zhì)量的影響，但仍可為臨床腦轉(zhuǎn)移瘤患者的治療提供一定循證意義。

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