誤診為ANCA相關性血管炎的肺曲霉病1例

肖棟梅 黃華 周麗 忻霞菲

誤診為ANCA相關性血管炎的肺曲霉病1例

肖棟梅 黃華 周麗 忻霞菲

患者女，73歲。因“反復發(fā)熱伴咳嗽、咳痰4月余”于2013年11月8日入院?；颊哂?013年7月在家勞累及受涼后開始出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38℃，無畏寒、寒顫，無盜汗，伴咳嗽，咳白色泡沫痰，痰液易咳出，量中等，偶有痰中帶少許血絲，無明顯咯血，夜間咳嗽劇烈，咳嗽較劇時伴胸悶、氣短，深呼吸及改變體位時無明顯胸痛，無流膿涕或血性鼻腔分泌物，無口腔潰瘍，無口干、眼干，無明顯泡沫尿，無皮膚瘀點、瘀斑，無皮疹，無肢端麻木乏力，無四肢關節(jié)腫痛，無肌痛，無明顯體重下降，胃納可，曾在當?shù)蒯t(yī)院抗炎治療仍有發(fā)熱、咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、痰中帶血絲。2013年9月起先后入住當?shù)貎杉裔t(yī)院呼吸科，多次查血白細胞（14.8～16.7）×109/L，血沉87～92mm/h，C反應蛋白80～114mg/L，2次抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體核周型（P-ANCA）陽性。尿常規(guī)、大便常規(guī)、肝腎功能、心電圖、心臟超聲檢查：無明顯異常；肺部CT檢查：兩肺感染性病變；支氣管鏡檢查：未找到結(jié)核及腫瘤；肺功能檢查：中度限制性通氣功能障礙。先后予頭孢噻肟針+左氧氟沙星針、哌拉西林他唑巴坦針+阿奇霉素針、亞胺培南西司他丁鈉針治療，體溫仍有反復，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短未見明顯緩解，2013年11月7日出現(xiàn)右手指端僵硬感伴麻木乏力不適、雙下肢酸脹伴疼痛，伴體重明顯下降（近4個月下降5kg），無四肢襪套樣感覺，無明顯肢體活動障礙，無口角歪斜，當?shù)夭槟虺Ｒ?guī)：潛血+，紅細胞鏡檢6～8個/HP。于2013年11月8日入住我科。既往有高血壓病、2型糖尿病、腔隙性腦梗死病史，個人史、婚育史、家族史無殊。查體：體溫36.5℃，血壓106/60mmHg，呼吸18次/min，脈搏82次/min，皮膚黏膜無黃染，無皮疹、皮下出血，淺表淋巴結(jié)未及腫大，咽部無充血，雙側(cè)扁桃體不大，雙肺呼吸音粗糙，兩肺可及濕啰音，心率82次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及病理性雜音；腹部無殊，雙側(cè)腓腸肌壓痛陽性，四肢關節(jié)無腫痛，四肢肌力肌張力正常，四肢感覺對稱。入院后行肺部CT檢查，結(jié)果提示：兩肺感染性病變，縱隔多發(fā)中等大小淋巴結(jié)，兩側(cè)胸膜增厚粘連鈣化（見圖1）。心電圖、肌電圖、心臟彩超檢查無異常。體液檢查：血沉76mm/h，C反應蛋白107mg/L，P-ANCA陽性，尿常規(guī)：潛血+，紅細胞鏡檢7～9個/HP。血常規(guī)：白細胞17.2×109/L，中性粒細胞百分比74.7%，嗜酸性粒細胞正常；其余類風濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、抗核抗體全套、抗內(nèi)皮細胞抗體、抗心磷脂抗體、血氣分析、肝腎功能、血清鐵蛋白、免疫球蛋白+補體、肝炎+梅毒+人類免疫缺陷病毒、病毒全套、腫瘤全套、結(jié)核菌素試驗、結(jié)核感染T細胞斑點試驗、血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)陰性。根據(jù)患者肺（咳嗽、咳痰、胸悶、氣短）、腎臟（鏡下血尿）受累，同時伴有肌痛，反復多次P-ANCA陽性，結(jié)合2012年Chapel Hill會議關于肉芽腫性多血管炎的定義[1]，診斷考慮：抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）相關性血管炎（ANCA-associated vasculitis，AAV），予強的松片10mg（3次/d）+環(huán)磷酰胺針0.6g/月，體溫正常，右手指僵硬麻木、雙下肢肌痛消失，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短好轉(zhuǎn)，復查血白細胞17.8× 109/L，C反應蛋白17.3mg/L，血沉39mm/h，P-ANCA陽性，肺部CT檢查提示病灶無明顯變化。第2次行環(huán)磷酰胺針治療時再次出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，伴咳嗽、咳痰、胸悶、氣短，咳白色泡沫樣痰，無拉絲狀痰，復查肺部CT提示右肺下葉基底段磨玻璃樣及絮片狀密度增高影較前增多（見圖2）。多次痰培養(yǎng)找到煙曲霉，診斷考慮肺部真菌感染，予伏立康唑針0.2g靜脈滴注1次/12h，3d后體溫平，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短好轉(zhuǎn)，復查痰培養(yǎng)陰性，血常規(guī)9.3×109/L，C反應蛋白 1.8mg/L，血沉34mm/h，P-ANCA陰性，2周后改伏立康唑片0.2g 2次/d，強的松片5mg 3次/d口服出院。隨訪至今，患者體溫正常，未再發(fā)咳嗽、咳痰、胸悶、氣短、肌痛、指端麻木，伏立康唑、激素均已停用，復查胸部CT較前明顯好轉(zhuǎn)（見圖3）。

討論 AAV是一類病因不明的慢性自身免疫性系統(tǒng)性疾病,病理學特征為小血管(包括小動、靜脈和毛細血管)的纖維素樣壞死性血管炎。AAV的共同特征為血清中可檢測到ANCA，肺和腎臟累及。根據(jù)2012年Chapel Hill會議[1]對血管炎分類標準的定義，其包括肉芽腫性多血管炎（GPA，舊稱韋格納肉芽腫）、嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA，舊稱變應性肉芽腫性血管炎）、顯微鏡下型多血管炎（MPA）、單器官AAV。AAV確切的病因?qū)W尚不清楚，可能涉及遺傳因素造成自身耐受缺陷，某些環(huán)境觸發(fā)因素異常激活淋巴細胞產(chǎn)生ANCA等方面。AAV的臨床表現(xiàn)多樣且少有特異性，在臨床工作中極易被漏診或誤診，以致延誤患者病情。

感染作為與可能病因相關性血管炎的常見病因，能夠誘導ANCA形成并模擬AAV引起繼發(fā)性血管炎，例如亞急性感染性心內(nèi)膜炎[2]，細小病毒B19感染相關關節(jié)炎[3]，慢性鏈球菌、葡萄球菌、乙肝病毒感染等可出現(xiàn)抗蛋白酶3抗體（PR3-ANCA）及抗髓過氧化物酶抗體（MPO-ANCA）同時陽性。Flores等[4]發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌可引起ANCA陽性。其中，金葡菌感染相關的AASV發(fā)病機制[5]可能涉及復雜的細胞和體液免疫、新穎的中性粒細胞形成胞外誘捕以及間接的分子模擬機制。Kain等[6]研究發(fā)現(xiàn)革蘭陰性細菌可通過FimH與ANCA新亞型LAMP-2抗體的分子模擬，介導AAV的發(fā)生和遷延。病原體某些抗原表位與宿主蛋白的結(jié)構(gòu)相同或相似，從而刺激機體產(chǎn)生了免疫應答，后者直接作用于結(jié)構(gòu)相似的自身組分，打破了免疫耐受[7]。目前真菌尤其是肺曲霉菌感染引起ANCA陽性的報道少見，具體機制尚不清楚。Vahid等[8]報道1例GPA診斷明確的患者，病情控制穩(wěn)定出現(xiàn)新的肺部病變，間接免疫熒光法（IFA）檢測C-ANCA（細胞質(zhì)型）和P-ANCA（核周型）均陽性，ELISA檢測PR3及MPO均陰性，最終肺活檢證實肺曲霉菌感染。因此，當ANCA陽性者懷疑AAV時，應考慮到感染相關性血管炎的可能。

本例患者反復多次P-ANCA陽性，有肺、腎臟受累，多種抗生素治療無效，血、痰培養(yǎng)均陰性，因患者高齡未進行2次支氣管鏡檢查、腎臟活檢、胸腔鏡或開胸活檢等創(chuàng)傷性檢查。初步診斷AAV，早期予強的松片聯(lián)合環(huán)磷酰胺針方案，患者體溫一度正常，肌痛、指端麻木消失，咳嗽、咳痰、胸悶、氣短好轉(zhuǎn)，復查C反應蛋白、血沉均有下降，但肺部CT檢查提示病灶無明顯變化，考慮激素的應用在一定程度上減輕了曲霉菌所致的氣道變態(tài)反應，掩蓋了體溫的變化。在隨后激素減量及再次環(huán)磷酰胺針治療后患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰、胸悶、氣急伴發(fā)熱癥狀重現(xiàn)，肺部CT檢查提示病變進展，經(jīng)痰培養(yǎng)證實為煙曲霉感染，予伏立康唑治療后有效，復查ANCA轉(zhuǎn)陰，肺部CT檢查提示病變吸收。隨訪至今已減停激素，患者病情持續(xù)穩(wěn)定，進一步證實了肺曲霉菌感染模擬AAV致ANCA假陽性的肺曲霉菌感染相關血管炎的發(fā)生。假陽性的ANCA抗原靶點多是非－PR3和非－MPO的，如組織蛋白酶G[9]、乳鐵蛋白、彈性溶菌酶和通透性殺菌蛋白，但大部分還不明確。故強調(diào)抗原特異性ELISA檢測[13]以保證IFA的準確性，這一點對診斷很重要。遺憾的是，本例患者僅進行IFA檢測，而未進行抗原特異性ELISA檢測，對前期明確診斷造成了一定的困難。

綜上所述，對于ANCA陽性合并肺部病變患者，應聯(lián)合 IFA及抗原特異性ELISA檢測方法，排除ANCA假陽性，不輕易診斷AAV及進行免疫抑制治療，需密切隨訪，尤其是高?；颊叱霈F(xiàn)肺部病變進展時，需警惕肺部真菌感染所致ANCA陽性的感染相關性血管炎的可能。

圖1 首次肺部CT檢查（2013-11-10）

圖2 病情進展肺部CT影像圖（2014-1-4）

圖3 病情好轉(zhuǎn)肺部CT影像圖（2014-2-24）

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2015-04-23）

（本文編輯：嚴瑋雯）

315010 寧波市第一醫(yī)院風濕免疫科

忻霞菲，E-mail：xinxiafei0827@163.com