隱丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展

曾 金， 張志榮， 繆 萍， 沈淑嬌， 蔣 健， 裘福榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海201203）

［綜述］

隱丹參酮的藥理作用研究進(jìn)展

曾 金， 張志榮， 繆 萍， 沈淑嬌， 蔣 健*， 裘福榮

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院臨床藥理科，上海201203）

隱丹參酮 （Cryptotanshinone，CTS）是從傳統(tǒng)中藥丹參中提取出的脂溶性有效成分。近年來，它在抗炎、抗菌、抗氧化、抗癌、抗阿爾茨海默病、抗缺血再灌注損傷以及抗血小板聚集等方面顯示出諸多藥理活性，本文將對近年來有關(guān)CTS藥理作用的研究進(jìn)展作一綜述。

隱丹參酮；藥理作用；研究進(jìn)展

丹參是唇形科植物丹參Salviamiltiorrhiza Bge.的干燥根及根莖，是我國常用傳統(tǒng)中藥。在祖國醫(yī)學(xué)中，它具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰等功效，臨床上用于治療胸痹心痛、脘腹脅痛、癥瘕積聚、熱痹疼痛、心煩不眠、月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、瘡瘍腫痛等病癥，是常用的活血化瘀要藥。隱丹參酮（cryptotanshinone，CTS）是丹參的主要脂溶性提取物，呈橙色針狀結(jié)晶，分子式C19H20O3，相對分子質(zhì)量296.35，結(jié)構(gòu)式見圖1。它屬于二萜醌類化合物，這類成分在骨架上大多具有三元或四元環(huán)的鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，使其大多具有抗腫瘤、抗氧化、抗炎、抗菌等活性。近年來，對該化合物在藥理活性機(jī)制方面的研究已取得很大進(jìn)展，本文就有關(guān)CTS的藥理作用及其機(jī)制進(jìn)行綜述。

圖1 隱丹參酮

1 治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病

1.1 對阿爾茨海默病的治療作用 阿爾茨海默?。ˋlzheimer＇s Disease，AD）是一種進(jìn)行性發(fā)展的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重影響老年人的身體健康。AD的發(fā)病原因及其機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為該病是由遺傳、代謝和環(huán)境等綜合因素相互作用所致。以下從三個方面對CTS治療AD的作用機(jī)理進(jìn)行闡述。

1.1.1 β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）在細(xì)胞外沉積形成老年斑，是AD的主要神經(jīng)病理學(xué)特征之一，大量證據(jù)顯示它發(fā)揮了多種神經(jīng)毒性作用。CTS作為脂溶性小分子化合物，易通過血腦屏障干預(yù)Aβ的生成與代謝，可減輕或抑制其造成的損害，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病理想的天然藥物。梅崢嶸等［1］在測試APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因模型小鼠學(xué)習(xí)記憶能力變化情況時發(fā)現(xiàn)，CTS對AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶障礙具有明顯改善作用，并且呈劑量依賴性地改善其抗氧化能力。推測其作用機(jī)制可能是在皮層神經(jīng)元上通過激活PI3K通路，上調(diào)α分泌，調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白代謝和減弱β-淀粉樣蛋白沉積，從而改善AD患者的學(xué)習(xí)和記憶能力［2-3］。最近，他們將CTS與多奈哌齊 （DON）合用，對Aβ?lián)p傷SH-SY5Y細(xì)胞進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥能明顯減輕Aβ對SH-SY5Y細(xì)胞的損傷，提高細(xì)胞的存活率，而且還能顯著上調(diào)Bc1-2蛋白表達(dá)，減少Bax蛋白表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的凋亡［4］。

1.1.2 研究表明，AD患者腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶 （AChE）的水平比正常人高，因此通過抑制其活性，恢復(fù)乙酰膽堿水平可干預(yù)性治療AD患者。Wong等［5］在研究CTS和二氫丹參酮I（DT I）對人腦內(nèi)AChE和丁酰膽堿酯酶（BChE）的影響中發(fā)現(xiàn)，它們均是這兩種膽堿酯酶的非競爭性抑制劑，并可抑制前者的活性。

1.1.3 谷氨酸（Glutamate，Glu）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要的興奮性氨基酸，其過度釋放可產(chǎn)生嚴(yán)重的神經(jīng)興奮毒性，引起神經(jīng)元損傷或死亡?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如AD、缺氧/缺血性腦損傷等的產(chǎn)生和發(fā)展均與之有密切關(guān)系。張芳艷等［6］在動物實驗研究中發(fā)現(xiàn)，CTS對Glu誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元凋亡有顯著的保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制或清除其誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧生成，調(diào)節(jié)凋亡相關(guān)基因Bcl-2蛋白家族表達(dá)有關(guān)。另外他們在研究Glu對大鼠神經(jīng)細(xì)胞氧化應(yīng)激的影響中進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)［7］，CTS能顯著提高被Glu損傷的神經(jīng)細(xì)胞存活率，提高超氧化物歧化酶 （SOD）活性，降低丙二醛 （MDA）生成，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+變化以及caspase-3蛋白表達(dá)，從而抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡。

1.2 對缺血損傷的治療作用 CTS作為丹參的主要活性成分，對缺血性損傷也有顯著的保護(hù)作用。Park等［8］將含CTS的丹參酮作用于短暫性腦缺血損傷大鼠，發(fā)現(xiàn)它們能明顯抑制缺血性損傷引起的膠質(zhì)細(xì)胞增生。Mahesh等［9］在研究鈉-硝普鈉（SNP）誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞2A凋亡時發(fā)現(xiàn)，CTS能通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡級聯(lián)反應(yīng)和抗凋亡細(xì)胞信號途徑，對SNP誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞凋亡起神經(jīng)保護(hù)作用。另外，它還能通過PI3K-Akt信號通路和cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，阻斷SNP誘導(dǎo)的NF-κB、ERK1/2和JNK MAPK途徑激活，顯著抑制細(xì)胞毒性，提高線粒體膜電位 （MMP），降低SNP誘導(dǎo)的過氧化脂質(zhì)、蛋白質(zhì)以及GCLCmRNA表達(dá)量。Jin等［10］報道，在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中，CTS可抑制腫瘤壞死因子 （TNF-α）誘導(dǎo)的粘附分子表達(dá)，并降低大鼠心肌缺血再灌注損傷。

2 抗腫瘤作用

腫瘤是威脅人類健康的一大殺手，而且腫瘤細(xì)胞具有無限生長、增殖和轉(zhuǎn)移等特點。有研究表明，CTS能通過抑制腫瘤細(xì)胞的生長周期而抑制其增殖，從信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活蛋白方面誘導(dǎo)其凋亡，該研究方向是近來抗腫瘤研究的熱點。

2.1 對肝膽癌的治療作用 袁東平等［11］利用以逆向藥效為基礎(chǔ)的篩查技術(shù)來預(yù)測CTS的抗癌標(biāo)靶。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在細(xì)胞實驗中，CTS能抑制人肝癌SMMC-7721細(xì)胞的增殖，可能與其降低MAP2K1蛋白的mRNA表達(dá)密切相關(guān)。謝斐［12］在人肝癌HepG-2細(xì)胞實驗中發(fā)現(xiàn)，CTS可通過抑制Bcl-2表達(dá)，促進(jìn)Bax表達(dá)，調(diào)控Bcl-2/Bax比值，最終激活下游效應(yīng)因子caspase-3，從而誘導(dǎo)HepG-2凋亡。Park等［13］報道，CTS可通過激活A(yù)MPK蛋白激酶信號通路，誘導(dǎo)HepG-2在G1期細(xì)胞周期發(fā)生阻滯，促進(jìn)部分細(xì)胞凋亡，而且還能通過AMPK誘導(dǎo)其發(fā)生自體吞噬死亡。葉因濤等［14］發(fā)現(xiàn)，CTS對肝癌H22荷瘤小鼠也具有較高的抑瘤和放射增敏作用。增敏效應(yīng)可使細(xì)胞生長停滯在G2/M期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細(xì)胞比例，從而加強(qiáng)射線對腫瘤細(xì)胞的殺傷能力。陳春雷等［15］將CTS作用于人膽管癌HCCC-9810細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)它對該癌細(xì)胞增殖的抑制作用呈劑量和時間依賴效應(yīng)，其機(jī)制可能是通過影響其細(xì)胞周期，從而抑制Survivin基因表達(dá)。

2.2 對前列腺癌的治療作用 前列腺癌 （PCa）是臨床常見癌癥，而雄激素受體 （AR）是治療PCa的主要目標(biāo)，減少雄激素物質(zhì)或防止AR生成被廣泛用于抑制AR介導(dǎo)的PCa細(xì)胞生長。Gong等［16］在小鼠的體內(nèi)和體外實驗中發(fā)現(xiàn)，丹參酮 （包含CTS、丹參酮I、丹參酮IIA）可抑制PCa細(xì)胞，其機(jī)制可能是通過阻滯細(xì)胞周期和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而抑制其生長。另外Wu等［17］報道，CTS通過抑制賴氨酸特異性脫甲基酶1（LSD1），調(diào)節(jié)組蛋白H3賴氨酸9（H3K9）的去甲基化功能，下調(diào)AR信號并抑制其轉(zhuǎn)錄活性，從而對PCa產(chǎn)生抑制作用。它不僅影響AR功能，也能顯著抑制AR轉(zhuǎn)錄活性和AR靶基因在mRNA和蛋白質(zhì)水平表達(dá)，同時還阻斷AR和賴氨酸-特異性脫甲基酶-1（LSD1）之間的相互作用，抑制AR的靶基因啟動子，增加了組蛋白H3賴氨酸9（H3K9）的單甲基和二甲基化。Xu等［18］發(fā)現(xiàn)，CTS一個新的鈉衍生物PTS33在2μmol/L濃度下，能有效抑制AR陽性的PCa細(xì)胞生長，但對AR陰性的PCa細(xì)胞卻幾乎沒有影響。而且，它還可調(diào)節(jié)AR轉(zhuǎn)錄，抑制AR靶基因（PSA，TMPRSS2和TMEPA1）在前列腺癌LNCaP和C4-2細(xì)胞中的表達(dá)。他們進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)［19］，CTS能有效地抑制二氫睪酮 （DHT）誘導(dǎo)以及AR介導(dǎo)的人前列腺癌LNCaP和CWR22rv1細(xì)胞生長。周梁等［20］報道，CTS能通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖，從而間接發(fā)揮其抗腫瘤作用，其作用機(jī)制可能是降低人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞中PI3K/Akt表達(dá)。Park等［21］發(fā)現(xiàn)，在人前列腺癌DU145細(xì)胞中，CTS能通過抑制JNK和p38 MAPK活性，抑制Bcl-2表達(dá)，調(diào)節(jié)腫瘤壞死因子Fas（APO1/CD95）并增加其敏感性，從而誘導(dǎo)該細(xì)胞凋亡。

2.3 對宮頸癌的治療作用 宮頸癌是婦科常見癌癥，時刻困擾著女性健康。葉因濤等［22-23］在研究人宮頸癌Hela細(xì)胞增殖和凋亡中發(fā)現(xiàn)，CTS對該細(xì)胞有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，其作用機(jī)制可能是它使Hela細(xì)胞生長停滯在G0/G1期并誘導(dǎo)其凋亡，降低S期細(xì)胞比例，抑制HPVE6表達(dá)，恢復(fù)p53功能，從而起到殺傷腫瘤作用。另外，他們還進(jìn)行Hela細(xì)胞放射增敏研究，發(fā)現(xiàn)CTS能使Hela細(xì)胞生長停滯在G2/ M期，通過下調(diào)Bcl-2和Bcl-x1蛋白表達(dá)而誘導(dǎo)其發(fā)生凋亡，這有可能為宮頸癌患者提供一種有效的治療方案。

3 抗炎、抗氧化、抗菌作用

3.1 抗炎、抗氧化 生物體在外來刺激時會發(fā)生炎癥反應(yīng)。Li等［24］報道，在脂多糖 （LPS）誘導(dǎo)的小鼠巨噬細(xì)胞RAW 264.7中，CTS可抑制炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，顯著增加D-氨基半乳糖敏化的小鼠存活率。另外，它還能通過降低CD14和TLR4表達(dá)，抑制LPS誘導(dǎo)的TAK1磷酸化，從而對炎癥反應(yīng)產(chǎn)生保護(hù)作用。Jiang等［25］在研究丹參提取物（PF2401-SF）對巨噬細(xì)胞和大鼠急性關(guān)節(jié)炎的影響中發(fā)現(xiàn)，PF2401-SF在LPS誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞中有明顯的抗炎作用，能激活血紅素加氧酶 （HO）-1表達(dá)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK1/2）磷酸化。另外，它能還顯著減輕角叉菜膠或右旋糖酐引起的大鼠急性關(guān)節(jié)炎的炎癥。

張雷等［26］在研究CTS對淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)的影響中發(fā)現(xiàn)，在體外用藥時，它對正常大鼠免疫功能具有濃度和機(jī)能依賴性的雙向調(diào)節(jié)作用，對膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠的異常免疫功能具有一定改善作用。Li等［27］報道，丹參酮4種成分抗氧化活性從弱到強(qiáng)依次為丹參酮Ⅰ，二氫丹參酮，丹參酮ⅡA和CTS。Kim等［28］發(fā)現(xiàn)，CTS和丹參酮ⅡA（TS）可作用于自然殺傷細(xì)胞 （NK），通過IL-15來促進(jìn)轉(zhuǎn)錄因子，如Id2、GATA3、T-bet、Ets-1，以及p38 MAPK磷酸化表達(dá)，從而誘導(dǎo)NK分化。Wu等［29］報道，含有CTS、丹參酮ⅡA等成分的丹參超臨界CO2提取物（SCESM-5）對小鼠3T3-L1脂肪細(xì)胞增殖有顯著抑制作用，并誘導(dǎo)其凋亡和周期停滯。另外，它還能增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi) ROS水平，下調(diào)CD95（APO-1/CD95）、Bcl-2和PPAR-γ表達(dá)，上調(diào)Bax、AMPK和p-AMPK表達(dá)，并引起活化的caspase-3和PARP裂解，使JNK和ERK激活和磷酸化，進(jìn)而發(fā)揮抑制作用。3.2 保護(hù)肝、肺損傷 Jin等［30］將CTS用于D-半乳糖/脂多糖誘導(dǎo)的暴發(fā)性肝衰竭。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能通過抑制天冬氨酸蛋白水解酶活化，減少細(xì)胞凋亡和細(xì)胞色素C從線粒體中釋放，從而降低肝衰竭死亡率和TNF-α水平，而且還能顯著抑制細(xì)胞中JNK、ERK、p38和TAK1磷酸化。推測CTS保肝作用可能與其抗細(xì)胞凋亡活性、MAPKs和NF-κB的下調(diào)、TAK1磷酸化的部分抑制有關(guān)。Yin等［31］在研究丹參及其有效成分CTS對大鼠原代肝細(xì)胞的影響中發(fā)現(xiàn)，CTS能通過阻斷肝細(xì)胞死亡和脂肪酸合成，防止乙醇誘導(dǎo)的急性細(xì)胞毒性和脂肪浸潤，顯示出改善酒精性肝病作用。Park等［32］報道，丹參的提取物CTS、丹參酮ⅡA等能防止四氯化碳、叔丁基過氧化氫 （TBH）或D-氨基半乳糖 （半乳糖胺）誘導(dǎo)的急性和亞急性肝損傷。Tang等［33］發(fā)現(xiàn)，CTS對LPS誘導(dǎo)的大鼠急性肺損傷具有保護(hù)作用，能顯著抑制肺臟中巨噬細(xì)胞增殖和中性粒細(xì)胞浸潤，減弱腸組織髓過氧化酶（myeloperoxidase，MPO）活性，降低肺濕/干比重以及TNF-α、IL-6和IL-1β濃度。同時蛋白電泳顯示，它還能有效抑制IκB-α、NF-κB p65磷酸化和TLR4表達(dá)。

3.3 抗菌 李昌勤等［34］報道，CTS對金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和β-內(nèi)酰胺酶陽性金黃色葡萄球菌均具有明顯抑制作用。它可破壞細(xì)菌細(xì)胞壁和細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，引起細(xì)胞膜通透性增加，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物外泄。而且，它對細(xì)菌蛋白質(zhì)合成也有一定影響，能使菌體內(nèi)蛋白質(zhì)減少并阻礙其表達(dá)，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)正常生理功能喪失。Cha等［35］發(fā)現(xiàn)，CTS對臨床分離出的耐甲氧西林和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（MRSA和VRSA）具有較強(qiáng)的抑制活性，并且當(dāng)它與抗生素聯(lián)用時，對MRSA、VRSA和甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌 （MSSA）均表現(xiàn)出協(xié)同抑制作用。

4 其他藥理作用

4.1 對多囊卵巢綜合征的治療作用 多囊卵巢綜合征 （PCOS）是生育年齡婦女常見的一種復(fù)雜的內(nèi)分泌及代謝異常疾病，主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)周期不規(guī)律、不孕、多毛和痤瘡。祁冰等［36］利用基因芯片來研究CTS對胰島素抵抗卵巢顆粒細(xì)胞基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)它能通過調(diào)節(jié)多個基因和信號途徑來改善該細(xì)胞的狀態(tài)。Huang等［37］在研究CTS作用于地塞米松誘導(dǎo)的卵巢胰島素抵抗大鼠時發(fā)現(xiàn)，在體內(nèi)，它能顯著降低排卵率；在體外，它能減少睪酮和雌激素產(chǎn)生。由此推測，CTS可減弱地塞米松對AKT2抑制作用，從而抑制CYP11及CYP17表達(dá)水平。Yu等［38］考察了CTS對PCOS高雄激素血癥大鼠的影響，發(fā)現(xiàn)它可以改善大鼠的發(fā)情周期、體質(zhì)量、卵巢系數(shù)及其形態(tài)，逆轉(zhuǎn)血清睪酮 （T）、雌烯二酮 （A2）、促黃體生成素 （LH）和性結(jié)合球蛋白 （SHBG）水平，抑制細(xì)胞株的雄激素分泌功能，推測其作用機(jī)制可能是通過下調(diào)CYP17基因及AR表達(dá)而實現(xiàn)的。以上研究表明，CTS在治療PCOS方面具有潛在作用。

4.2 藥物聯(lián)合運用 不同藥物的聯(lián)合運用為當(dāng)今臨床用藥趨勢，藥物相互作用 （DDI）正越來越受到重視。謝嵩等［39］研究CTS作用于大鼠肝微粒體內(nèi)阿司匹林酯酶活性時發(fā)現(xiàn)，它會影響阿司匹林的代謝，提示這兩種藥物在臨床合用時應(yīng)注意相互作用。Zhang等［40］報道，丹參酮中4種成分CTS、丹參酮ⅡA、丹參I和二氫丹參酮I均可影響大鼠HepG-2細(xì)胞中CYP1A1/2活性，并且呈顯著的時間和濃度依賴性增加，而且CTS和丹參酮ⅡA未能誘導(dǎo)此芳香烴受體 （Ahr）活性。潘瑩等［41］在研究CTS對大鼠肝微粒體CYP酶的影響時發(fā)現(xiàn)，它能誘導(dǎo)其中的CYP 1A2，顯示經(jīng)CYP 1A2代謝的藥物在臨床上與CTS合用時，可能會發(fā)生DDI。Wu等［42］報道，丹參乙酸乙酯提取物里的丹參酮I、丹參酮ⅡA和CTS均能降低大鼠肝微粒體中華法林的代謝（華法林代謝時，生成4＇-、6＇-和7＇-羥基-華法林），其機(jī)制可能是通過抑制CYP 1A1、CYP 2C6和CYP 2C11活性，從而產(chǎn)生介導(dǎo)反應(yīng)。由以上研究結(jié)果可知，當(dāng)相關(guān)藥物與丹參酮制劑或CTS聯(lián)用時，應(yīng)考慮DDI，從而防止藥物中毒，確保藥物療效。

5 結(jié)語

CTS作為中藥丹參的脂溶性成分，在實驗和臨床中正越來越受到人們關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，它具有許多良好的藥理作用，而且其發(fā)揮藥理作用的分子機(jī)制也逐漸清晰明朗。但是作為丹參的主要成分之一，CTS自身生物利用度較低，對其代謝機(jī)制的研究和應(yīng)用還存在明顯不足。因此，尚需從分子生物學(xué)水平，并結(jié)合藥效和相關(guān)中醫(yī)理論對CTS進(jìn)行更深層次的探索，這將給中藥活性成分開發(fā)帶來更為深遠(yuǎn)的意義，而且可以真正用于指導(dǎo)臨床用藥。

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R285.5

：A

：1001-1528（2015）06-1309-05

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.033

2014-10-12

十二五重大新藥創(chuàng)新 “創(chuàng)新藥物研究開發(fā)技術(shù)平臺建設(shè)”（2012ZX09303009-001）；國家自然科學(xué)基金資助項目（81173118）；上海市中醫(yī)臨床重點實驗室項目 （C10dZ2220200）

曾 金，男，博士，從事中醫(yī)內(nèi)科學(xué)研究。Tel：（021）20256536，E-mail：zengjin5200@163.com

*通信作者：蔣 健 （1956—），男，博士，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，從事中醫(yī)內(nèi)科臨床及基礎(chǔ)研究。Tel：（021）20256155