醋甘遂的研究進(jìn)展

曹亮亮， 丁安偉， 竇志華， 王文曉， 張 麗

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇南京210023）

醋甘遂的研究進(jìn)展

曹亮亮， 丁安偉， 竇志華， 王文曉， 張 麗*

（南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇省中藥資源產(chǎn)業(yè)化過程協(xié)同創(chuàng)新中心/中藥資源產(chǎn)業(yè)化與方劑創(chuàng)新藥物國家地方聯(lián)合工程研究中心，江蘇南京210023）

本文通過對醋甘遂的炮制工藝、化學(xué)成分、藥理作用、毒理研究、臨床應(yīng)用等方面研究進(jìn)展的綜述，探討醋甘遂深入開發(fā)利用的前景。

醋甘遂；炮制工藝；化學(xué)成分；藥理作用；毒理研究；臨床應(yīng)用

甘遂為大戟科植物甘遂Euphorbia kansui T.N.Liou ex T.P.Wang的干燥塊根，主產(chǎn)于山西、甘肅、陜西、寧夏、河南等地，始載于 《神農(nóng)本草經(jīng)》。其性寒，味苦，有毒，歸肺、腎、大腸經(jīng)，具有瀉水逐飲、消腫散結(jié)的功效，臨床多用于治療肝硬化腹水、胸腔積液、水腫、咳喘、二便不利等癥。甘遂毒性較強(qiáng)，中醫(yī)臨床歷來采用醋制以降低其毒性，緩解其藥性。為了更好地開發(fā)利用這一藥材資源，本文從醋甘遂的炮制工藝、化學(xué)成分、藥理作用、毒理研究、臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述，以期給其更全面深入的研究和應(yīng)用開發(fā)提供一定參考。

1 炮制工藝

我國古代文獻(xiàn)記載的甘遂炮制方法多達(dá)20余種，如炒制、醋制、麩制、煨制、甘草制、胡麻制等。

甘遂醋制法最早出現(xiàn)在宋代，太醫(yī)院 《圣濟(jì)總錄》創(chuàng)制了 “醋炒干”［1］法；金代 《宣明論方》用 “醋拌濕，炒”［2］法；元代 《丹溪心法》 亦用 “醋拌炒”［3］法；清代《雜病廣要》記載 “醋糊丸如梧子大”［4］；《金匱翼》則沿用 “醋炒”［5］法。除此之外，還有醋煮法［6］等。甘遂醋制法運(yùn)用廣泛，沿用至今，收載于歷版 《中國藥典》和 《全國中藥炮制規(guī)范》中。2010版 《中國藥典》中僅收載生甘遂和醋甘遂兩種飲片。

對醋甘遂現(xiàn)代炮制方法的研究多從醋制方法、火候、用醋量等因素著手。李征軍等［7］研究表明，在甘遂醋制過程中，醋潤和加熱兩個過程起協(xié)同效果。王克周等［8］發(fā)現(xiàn)，以甘遂質(zhì)量30%的醋炮制可顯著降低其毒性，緩和利尿作用，且祛痰效果較好。曹艷等［9］報道，甘遂醋制工藝中的炮制火候以武火 （280℃）炒制10 min為佳。張麗等［10］在研究醋甘遂飲片炮制工藝時，運(yùn)用正交法，選取甘遂主要毒性成分之一的3-O-（2，4-癸二烯?；?20-O-乙?；薮箨拼紴橹笜?biāo)，確定其最佳炮制條件為加入甘遂質(zhì)量30%的醋，260℃炒制9 min。

2 化學(xué)成分與質(zhì)量分析

李春發(fā)［11］從甘遂醋制品中分離鑒定出11個化合物，除甘遂中已有的kansuinin A、kansuinin B、kansuinin E、大戟二烯醇、β-谷甾醇外，還有4-O-乙?；?5-O-苯甲?；?3β-20-去氧巨大戟萜醇、3-O-癸烷?；?齊墩果-12-烯、5，20-丙縮酮-3-O-（2，3二甲基丁?；?13-O-正十二烷?；?4α-羥基-巨大戟醇、角鯊烯、鄰苯二甲酸二（2-乙基）己酯、3β-乙?；?11，13（18）-齊墩果二烯等。張麗等［12］建立了甘遂與其醋制品中3種二萜類成分3-O-（2＇E，4＇Z-癸二烯酰基）-20-O-乙?；薮箨拼肌?-O-苯甲?；?20-去氧巨大戟二萜醇和甘遂大戟萜酯C的HPLC含量測定方法，為甘遂與醋甘遂飲片的質(zhì)量控制提供了依據(jù)。李征軍等［7］報道，甘遂醋制后，假白欖烷型二萜類成分甘遂萜酯A和甘遂萜酯B的含量有所降低。修彥鳳等［13］分離鑒定了甘遂醋制后含量降低的3個成分，分別為3-O-（2，3-二甲基丁酞基）-13-O-十二烷基?；薮箨拼?、β-谷甾醇、大戟二烯醇。邵霞等［14］發(fā)現(xiàn)，甘遂的揮發(fā)油成分在醋炙前后發(fā)生了較大變化，其中2，6，10，14-四甲基-十五烷、十八烷、十六酸甲酯、2，6-二叔丁基對甲酚、苯乙烯、三十四烷這6個成分含量降低；2，6，10，14-四甲基-十六烷、正二十七烷這2個成分消失；油酸乙酯、正癸酸、十四烷醛等15個新成分出現(xiàn)。張姍姍等［15］報道，甘遂醋炙品的多糖得率高于生品，推測可能是甘遂醋炙有利于多糖類成分溶出或能促進(jìn)其它成分轉(zhuǎn)化為多糖。石典花等［16］發(fā)現(xiàn)并證實了甘遂經(jīng)醋炙后，大戟二烯醇在高溫汽化過程中轉(zhuǎn)化成其光學(xué)異構(gòu)體羊毛甾醇，因而含量降低。

3 藥理作用

3.1 瀉下作用 甘遂可刺激腸管，促進(jìn)腸蠕動，從而加速推動腸內(nèi)容物，產(chǎn)生瀉下作用。聶淑琴等［17］研究發(fā)現(xiàn)，甘遂生品、醋制品和甘草制品的醇提物對小鼠致瀉的半數(shù)有效量 （ED50）分別為0.59、3.26和4.79 g/kg，表明甘遂炮制后，其瀉下作用顯著減弱。劉艷菊等［18］發(fā)現(xiàn)，甘遂醋制品中各極性部位與生品相比，其瀉下作用均有所緩和。耿婷等［19］報道，甘遂中具有瀉下作用的主要成分大多為二萜類。

3.2 利尿作用 王俐文等［20］報道，甘遂水煎液對大鼠尿量和尿鈉排出量均無明顯影響，但它對正常及實驗性腹水模型動物均無利尿作用，反而有尿量減少的傾向，推測其利尿效果可能與機(jī)體的機(jī)能狀態(tài)有關(guān)［21］。聶淑琴等［17］實驗證明，甘遂醇提物具有利尿作用。曹艷等［22］發(fā)現(xiàn)，醋甘遂醇提物的中、低劑量與甘遂醇提物相比，其利尿作用更強(qiáng)。

3.3 祛痰作用 王克周等［7］采用小鼠氣管段酚紅排泌法時發(fā)現(xiàn)，醋甘遂水煎液具有良好的祛痰作用。

3.4 抗腫瘤作用 曹艷等［23］觀察甘遂生品、醋炙品醇提物和其不同極性萃取物對腫瘤細(xì)胞增殖的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甘遂生品醇提物能較好地抑制MCF-7細(xì)胞，而對A549、HepG2細(xì)胞則無抑制作用；水提物對MCF-7細(xì)胞無抑制作用，低濃度下也不抑制A549、HepG2細(xì)胞，但高濃度下反而可促進(jìn)其增殖；醋炙甘遂乙酸乙酯部位可較好地抑制體外腫瘤細(xì)胞增殖，但其水提物則無任何效果。

4 毒理研究

甘遂具有損傷肝細(xì)胞［24］、 致炎［25］及促發(fā)腫瘤［26］等毒性，對皮膚、黏膜和胃腸道均有嚴(yán)重的刺激作用。張麗等［27］發(fā)現(xiàn)，甘遂主要毒性成分為巨大戟烷型二萜類化合物和含有8-烯-7-酮結(jié)構(gòu)的三萜類化合物。修彥鳳等［13］報道，醋炙后甘遂毒性成分的含量均有所降低。束曉云等［28-29］推測其減毒機(jī)制可能是醋炙使其毒性成分發(fā)生了含量改變和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。

刁義平［30］研究了生、醋甘遂水提及醇提物對家兔眼和皮膚的刺激性。發(fā)現(xiàn)生品醇提物刺激性較強(qiáng)烈，而醋品刺激性則顯著降低，二者與對照組比較，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.01）；生品、醋品水提物均無明顯刺激性，與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。耿婷等［31］發(fā)現(xiàn)，甘遂的刺激性成分主要集中在乙酸乙酯和二萜部位，炮制后毒性則顯著降低。

楊艷菁等［32］發(fā)現(xiàn)，生甘遂醋制后對肝臟的氧化性損傷有所減輕，推測可能是通過降低它對肝組織細(xì)胞膜通透性的影響及肝臟氧化損傷而實現(xiàn)的。顏曉靜等［25］報道，醋制可顯著降低生甘遂對LO2細(xì)胞增殖抑制作用 （P＜0.01）和形態(tài)變差趨勢。張麗等［33］認(rèn)為，甘遂醋制降低肝毒性的機(jī)制可能是影響LO2細(xì)胞周期，減少肝細(xì)胞凋亡和壞死，降低對肝細(xì)胞增殖抑制作用，從而增加細(xì)胞存活率。高蘭等［34］發(fā)現(xiàn)，甘遂醋炙品乙酸乙酯部位對小鼠胃腸道黏膜的氧化損傷較甘遂生品顯著降低 （P＜0.05，P＜0.01）。推測其機(jī)制可能是通過提高SOD酶活力及自身抗氧化能力，減少自由基在機(jī)體內(nèi)存積，減輕線粒體氧化磷酸化功能受損程度，最終降低氧化損傷程度而實現(xiàn)的。曹艷等［22］研究甘遂生品、醋炙品對小鼠腎臟的毒性作用時發(fā)現(xiàn)，醋炙品無明顯毒性。

戴榮興等［35］報道，甘遂醋制、甘草制均可降低毒性。曹雨誕等［36］考察甘遂不同炮制品對斑馬魚的急性毒性差異，得出毒性順序為甘遂生品＞清炒品＞醋潤品＞醋炙品。夏藝［37］在對甘遂生、醋品不同溶劑提取物的急性毒理實驗中發(fā)現(xiàn)，甘遂醋制品石油醚、氯仿及乙酸乙酯部位致小鼠死亡量較甘遂生品均顯著減少，LD50指數(shù)增大，表明甘遂醋制后毒性降低。李燕［38］分別用甘遂生品與醋制品的石油醚部位進(jìn)行小鼠灌胃給藥。發(fā)現(xiàn)生品組給藥后，小鼠出現(xiàn)怠動、蜷臥、嗜睡漸進(jìn)性加重、精神萎靡等中毒癥狀，1 h后即出現(xiàn)死亡；醋品組給藥后，小鼠出現(xiàn)相對較輕的類似中毒癥狀，1.5 h后出現(xiàn)死亡。以上研究顯示，醋甘遂的毒性較甘遂生品有所減弱，但仍存在一定毒性。

楊永霞等［39-40］研究甘遂醋制前后引起的大鼠血漿代謝組學(xué)變化，以初步探討其減毒的代謝調(diào)控機(jī)制。實驗發(fā)現(xiàn)，與甘遂生品比較，醋制品可顯著升高大鼠血漿中3-羥丁酸鹽、脂質(zhì)、葡萄糖含量，降低乳酸、肌酸/肌酸酐含量，且醋制品組中的大鼠血漿代謝譜圖特征更接近正常組［40］。由此可見，甘遂醋制后毒性降低，并可調(diào)控機(jī)體能量和脂肪代謝，降低肝腎損傷。唐冰雯等［41］應(yīng)用核磁共振技術(shù)（NMR）與正交-偏最小二乘判別分析（OPLS-DA）方法，結(jié)合代謝組學(xué)途徑，研究不同劑量下醋制甘遂的減毒作用。結(jié)果顯示，甘遂生品可導(dǎo)致大鼠尿液中琥珀酸、檸檬酸、酮戊二酸、肌酸/肌酐含量降低，甜菜堿、?；撬帷MAO含量升高；醋制品低劑量下僅顯著降低檸檬酸和α-酮戊二酸含量，而高劑量下僅顯著降低琥珀酸、檸檬酸和α-酮戊二酸含量，升高甜菜堿、?；撬岷蚑MAO含量，表明醋制可干預(yù)甘遂毒性的生物標(biāo)志物，下調(diào)肝腎毒性指標(biāo)，從而發(fā)揮其減毒作用，并具有劑量依賴性。

5 臨床應(yīng)用及其他

中醫(yī)運(yùn)用醋甘遂加味敷臍療法治療臌脹，吳師機(jī)在《理瀹駢文》［42］中系統(tǒng)地總結(jié)了該療法，而趙學(xué)敏在 《串雅內(nèi)外編》［43］中以甘遂、甘草等份研末，陳米醋適量調(diào)敷貼臍上。

魏曉燕［44］臨床驗證指出，肝硬化腹水治療中使用甘遂越早，預(yù)后結(jié)果越好。1997年，劉學(xué)冠［45］應(yīng)用醋甘遂粉治療肝硬化腹水15例，結(jié)果顯效9例 （60%），有效4例（26.7%），總有效13例 （86.7%）。2000年［46］，該作者又應(yīng)用健脾散結(jié)湯加服醋甘遂粉治療肝硬化腹水30例，結(jié)果顯效8例 （26.7%），有效16例 （53.3%），總有效24例 （80%）。張興會［47］應(yīng)用杞地軟堅消臌湯加服醋甘遂膠囊，治療肝腎陰虛型肝硬化腹水26例，結(jié)果顯效15例（57.7%），有效8例 （30.8%），總有效23例 （88.5%），與對照組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。宋華等［48］自擬逐水膏外治肝硬化腹水48例，結(jié)果顯效36例（75%）， 有效 10 例 （20.83%）， 總有效 46 例（95.83%）。

陳明校等［49］應(yīng)用單味醋甘遂粉治療慢性腎炎水腫1例?；颊咦≡汉蟛扇〈髣┝克倌蛑委?，一度尿量達(dá)1 000 mL/24 h左右，繼之又出現(xiàn)少尿，但腹部仍高度膨隆，重度水腫，腹脹難忍，即給予患者醋甘遂粉膠囊口服 （2 g/次，3次/d）。服藥后尿量增多 （1 800 mL/24 h以上），稀水樣便 （4～5次/d），服藥1周后，腹水及雙下肢水腫消失。

6 總結(jié)與展望

綜上所述，目前對醋甘遂的研究多集中在炮制工藝、炮制前后化學(xué)成分與藥理作用的變化和減毒機(jī)理上。修彥風(fēng)等［50］報道，甘遂經(jīng)醋制后，大部分成分含量降低，不同成分間的含量比例發(fā)生變化；束曉云等［51］報道，炮制前后指紋圖譜有所改變，成分的定性定量尚待進(jìn)一步研究；任樹林等［52］報道，甘遂炮制減毒的物質(zhì)基礎(chǔ)可能與有毒成分的消失、含量減少或轉(zhuǎn)化有關(guān)。

但是，目前關(guān)于醋甘遂的研究主要以生甘遂為基礎(chǔ)，對其化學(xué)成分和藥理作用的探索均不夠系統(tǒng)。作為有毒中藥，甘遂的臨床應(yīng)用受限于其毒性和效應(yīng)物質(zhì)基礎(chǔ)尚未明確的困境，醋甘遂瀉水逐飲的作用機(jī)制有待進(jìn)一步揭示。

目前，有毒中藥的現(xiàn)代毒理研究大多是在正常動物上進(jìn)行，割裂了中醫(yī) “藥證”之間的關(guān)聯(lián)，忽略了中醫(yī) “有故無殞”的辨證思想，孤立地去評價藥物。因而選擇符合中醫(yī)藥證相應(yīng)原則的水腫動物模型及生物效應(yīng)指標(biāo)，應(yīng)用生物活性導(dǎo)向分離技術(shù)和現(xiàn)代色譜分析質(zhì)量評價技術(shù)來探尋醋甘遂瀉水逐飲的活性物質(zhì)，通過胃腸水通道蛋白和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)來比較醋甘遂對生理和病理狀態(tài)下動物的藥效作用差異與量-效關(guān)系，通過氧化損傷和細(xì)胞凋亡途徑來比較醋甘遂在生理與病理狀態(tài)下的毒性作用差異與量-毒關(guān)系，以及通過對醋甘遂在生理與病理狀態(tài)下體內(nèi)ADME過程與血液和尿液代謝組的比較，從整體、組織、細(xì)胞及分子不同水平來研究它在生理與病理狀態(tài)下效-毒-代謝-代謝組學(xué)等各方面的差異及特點(diǎn)，可有望揭示醋甘遂 “有故無殞”的內(nèi)在本質(zhì)，從而為其臨床安全有效應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，并為有毒中藥的科學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究提供思路與方法。

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：A

：1001-1528（2015）06-1317-04

10.3969/j.issn.1001-1528.2015.06.035

2014-11-10

國家自然科學(xué)基金 （30973940，81373972）；江蘇高校優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)工程資助 （ysxk-2014）

曹亮亮 （1989—），女，碩士，研究方向為中藥炮制與質(zhì)量控制研究。Tel：13912974196，E-mail：caoliangliang320@ 163.com

*通信作者：張 麗 （1971—），女，博士，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向為中藥炮制與質(zhì)量控制研究。Tel：（025）85811509，E-mail：zhangliguanxiong@163.com