舒血寧注射液致不良反應(yīng)的文獻分析與評價

黃 瑋 (常州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江蘇 常州 213003)

舒血寧注射液為銀杏葉提取物，其主要有效成分為總黃酮醇苷、銀杏內(nèi)酯及白果內(nèi)酯，具有擴張血管、改善微循環(huán)的作用，臨床主要用于缺血性心腦血管疾病、冠心病、心絞痛、腦栓死、腦血管痙攣等。隨著其在臨床的廣泛應(yīng)用，其致不良反應(yīng)的個案報道也有所增多?，F(xiàn)對舒血寧注射液不良反應(yīng)的文獻報道進行回顧性分析，采用系統(tǒng)評價的方法對舒血寧注射液與所致不良反應(yīng)的關(guān)系進行分析和探討，以期為提高臨床用藥的安全性、減少用藥風險提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索文獻

1.1.1 資料來源:文獻檢索時間截至2014 年3 月，檢索數(shù)據(jù)庫為中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)，檢索式為全文包含“舒血寧”和“銀杏葉提取物”。檢索后根據(jù)摘要篩選文獻，剔除非相關(guān)文獻。

1.1.2 納入、排除標準:納入涉及舒血寧注射液不良反應(yīng)的研究文獻，包括個案報道和不良反應(yīng)系列報告，為詳盡記錄使用舒血寧注射液發(fā)生不良反應(yīng)的單個或多個病例文獻，內(nèi)容應(yīng)包括發(fā)生不良反應(yīng)/事件患者的基本情況、用藥信息和不良反應(yīng)具體表現(xiàn)等。排除不良反應(yīng)文獻綜述、若干例不良反應(yīng)匯總分析和重復(fù)發(fā)表的文獻。

1.2 文獻信息提取

提取的主要信息包括:文獻的題目、期刊名、文獻發(fā)表年份、性別、年齡、過敏史、原患疾病、劑量與溶劑、聯(lián)合用藥、不良反應(yīng)發(fā)生時間及表現(xiàn)等。

1.3 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計分析

采用SPSS 軟件對計數(shù)資料和計量資料分別進行描述性統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻發(fā)表情況

最終檢索到符合納入標準的文獻38 篇，共計54 例不良反應(yīng)個案，自2006 年開始有2 篇［1-2］不良反應(yīng)報道以來，每年均有相關(guān)不良反應(yīng)報道，到2010 年達到高峰，共報道19 例。最新一篇［3］發(fā)表于2014 年，報道了舒血寧注射液致新的、嚴重的不良反應(yīng)3 例。

2.2 患者的年齡與性別

54 例個案全部標明了患者的性別和年齡，其中，男性24 例(占44%)，女性30 例(占56%)，女性略多于男性;年齡9 ～85 歲，平均58 歲，見表1。

2.3 過敏史

文獻中標明了是否存在過敏史的個案共35 例，其中3 例對青霉素過敏，1 例對炎琥寧過敏，1 例對雙黃連注射液過敏，1 例有藥物過敏史但具體藥物不詳，29 例標明無過敏史。

2.4 原患疾病

54 例不良反應(yīng)全部標明原患疾病種類，使用舒血寧注射液發(fā)生不良反應(yīng)患者的原患疾病約18 種，主要為冠心病、腦梗死等，見表2。

表2 使用舒血寧注射液發(fā)生不良反應(yīng)患者的原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases in Shuxuening injection-induced ADR cases

2.5 劑量與溶劑

舒血寧注射液說明書記載的用法與用量為靜脈滴注、1 日20 ml，用5%葡萄糖注射液稀釋250 或500 ml 后使用，或遵醫(yī)囑。54 例不良反應(yīng)文獻報道中，有3 例用法與用量缺失;其余51 例中，有1 例為靜脈注射給藥，50 例為靜脈滴注給藥。文獻中報道舒血寧注射液1 次用量20 ml 的有34 例(占62.96%)，其余均＜20 ml，符合藥品說明書記載的20 ml 的用量。溶劑主要為5%葡萄糖注射液250 ml，共32 例(占59.56%)，其次為0.9%氯化鈉注射液250 ml，共15 例(占27.78%)，另有3 例溶劑為葡萄糖氯化鈉注射液(占5.56%)。

2.6 聯(lián)合用藥

標明聯(lián)合用藥的個案共11 例，合用藥物包括頭孢哌酮/舒巴坦(2 例)、左氧氟沙星注射液(1 例)、注射用頭孢吡肟(1 例)、注射用谷氨酸諾氟沙星(1 例)、鹽酸氨溴索葡萄糖注射液(1 例)、黃芪注射液(1 例)、肝水解肽注射液(1 例)、胞二磷膽堿(1 例)，其余為治療心腦血管疾病的口服藥。

2.7 不良反應(yīng)發(fā)生時間

54 例個案均標明了不良反應(yīng)發(fā)生時間，不良反應(yīng)最快發(fā)生于輸液開始后1 min，最慢在11 d 后發(fā)生，見表3。

表3 舒血寧注射液發(fā)生不良反應(yīng)的時間分布Tab 3 Time distribution of Shuxuening injection-induced ADR

2.8 不良反應(yīng)的表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸

舒血寧注射液的不良反應(yīng)涉及約9 大系統(tǒng)，約51 種(類)表現(xiàn)，以全身性、皮膚及其附件、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)損害為主，見表4。其中，典型的嚴重不良反應(yīng)主要為過敏性休克4 例次［4-7］、喉頭水腫2 例次［8-9］、多臟器功能障礙綜合征1 例次［10］。54 例發(fā)生不良反應(yīng)的患者經(jīng)停藥、抗過敏等治療后，不良反應(yīng)癥狀均好轉(zhuǎn)或治愈，沒有出現(xiàn)后遺癥或死亡病例。

表4 舒血寧注射液致不良反應(yīng)累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)Tab 4 Systems and(or)organs involved in Shuxuening injection-induced ADR cases and clinical manifestation

3 討論

3.1 舒血寧注射液致不良反應(yīng)發(fā)生因素

個案報道顯示，使用舒血寧注射液發(fā)生不良反應(yīng)的患者以老年人為主，可能是因為其主要適應(yīng)證為老年人易患的各種心腦血管疾病，老年患者使用此藥頻率較大，故不良反應(yīng)發(fā)生率較高。現(xiàn)有文獻報道中，其不良反應(yīng)以速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)為主，首次用藥后發(fā)生不良反應(yīng)較多，在停藥或?qū)ΠY處理后情況均能好轉(zhuǎn)。舒血寧注射液的臨床使用方法較為規(guī)范，使用劑量基本符合其說明書的用量范圍，但還存在一些超藥品說明書的用藥情況。溶劑的選擇方面，其說明書明確指出應(yīng)使用0.5%葡萄糖注射液250 ～500 ml 稀釋后緩慢滴注，有文獻報道，舒血寧注射液與0.9%氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，混合液微粒計數(shù)較高，存在不穩(wěn)定性［11］。因此，臨床應(yīng)避免使用葡萄糖注射液以外的溶液作為溶劑。

3.2 舒血寧注射液致不良反應(yīng)發(fā)生機制

舒血寧注射液為銀杏葉提取物，其成分比較復(fù)雜，主要成分為黃酮類化合物和白果總內(nèi)酯，還有其他如蛋白質(zhì)、多肽、酚酸類、色素、樹脂、揮發(fā)油等致敏成分。其發(fā)生不良反應(yīng)的機制可能是這些大分子物質(zhì)作為抗原性物質(zhì)進入機體后，刺激免疫系統(tǒng)，使肥大細胞和嗜堿性粒細胞脫顆粒釋放出組胺或類組胺物質(zhì)，從而引起血管擴張、通透性增加、平滑肌痙攣和腺體分泌增加等類似胃腸道反應(yīng)、皮膚過敏、呼吸道反應(yīng)甚至是過敏性休克等速發(fā)性致敏反應(yīng)［12］。但其究竟與哪種成分相關(guān)，仍需要進一步研究?；颊叩膫€體差異也是一個重要因素，如患者對舒血寧注射液中某些物質(zhì)的耐受性較差或過于敏感，則容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)［13］。

3.3 安全性評價

通過對文獻進行梳理發(fā)現(xiàn)，患者在使用舒血寧注射液的過程中可能發(fā)生不良反應(yīng)，大多發(fā)生在首次用藥30 min 內(nèi)。本研究所查找的證據(jù)主要為個案報道，個案報道中舒血寧注射液引起的不良反應(yīng)/事件，多為臨床醫(yī)師或藥師根據(jù)經(jīng)驗進行判斷，缺乏客觀的判斷標準，沒有引入第三方判斷，結(jié)果可能存在偏倚。按藥品安全性證據(jù)分級標準屬于3b 級別，為低級別證據(jù)［14］。但證據(jù)的層次永遠是相對的，在沒有高級別證據(jù)的情況下，個案報道成為當前最佳證據(jù)。隨著流行病學和循證醫(yī)學的發(fā)展，需要更進一步的研究以獲得更高級別的證據(jù)進行藥品安全性評價和風險管理，使醫(yī)師處方前、患者用藥前充分了解藥品的風險，強化風險意識，保障用藥安全。

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