臨床藥師參與一例甲狀腺功能亢進(jìn)癥合并戊型病毒性肝炎患者的治療實(shí)踐

尹 航 ，張爾馳，于 倩(1.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130033;.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，長春 130033)

1 病例資料

女性患者，53 歲，因“惡心、厭食伴目黃、尿黃1 月余，加重半個(gè)月”于2014 年3 月25 日入住吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝膽胰內(nèi)科。患者2 個(gè)月余前曾食用毛蚶，不除外不潔飲食史。既往史:甲狀腺功能亢進(jìn)癥病史2 年，間斷服用甲巰咪唑片治療1 年，近1 年自覺無明顯癥狀，未復(fù)查。入院時(shí)全身皮膚、黏膜黃染，惡心、嘔吐、頻繁腹瀉。體格檢查:皮膚、鞏膜重度黃染，可見肝掌，未見蜘蛛痣，腹平軟，未見腹壁靜脈曲張，膽囊壓痛，肝脾肋下未觸及，肝區(qū)叩痛(+)，墨菲氏征(+)，移動性濁音(-)，雙下肢無水腫。輔助檢查:肝功能:天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)為255 U/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)為412 U/L，血清膽堿酯酶(CHE)為2 483 U/L，血清總蛋白(TP)為60.2 g/L，血清白蛋白(ALB)為27.0 g/L，白蛋白/球蛋白(A/G)為0.8，總膽紅素(TBIL)為500.0 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)為272.4 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)為227.6 μmol/L，總膽汁酸(TBA)為161.8 μmol/L;常規(guī)免疫:戊型肝炎病毒抗體(+);腫瘤標(biāo)志物:糖類抗原(CA)242 為123.04 U/ml，CA199 為359.39 U/ml，血清甲胎蛋白(AFP)為92.19 ng/ml;凝血常規(guī):血漿凝血酶原時(shí)間(PT)為14.6 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)為1.24，凝血酶原比值(PTR)為1.25，凝血酶原活動度(PTA)為69%;甲狀腺功能5 項(xiàng)測定:促甲狀腺激素(TSH)為0.005 μIU/ml，血清游離三碘甲狀腺素(FT3)為15.12 pmol/L，血清游離四碘甲狀腺素(FT4)為95.73 pmol/L，血清抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOA)為94.27 IU/ml;離子:K+濃度為3.29 mmol/L;磁共振胰膽道水成像(MRCP):肝硬化，肝臟信號彌漫性欠均勻。入院診斷為:戊型病毒性肝炎(急性黃疸型);甲狀腺功能亢進(jìn)癥;電解質(zhì)紊亂-低鉀血癥。予以保肝、退黃、降酶、調(diào)整甲狀腺功能、改善胃腸道功能等治療。經(jīng)治療后患者上述癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)。

2 治療過程與藥學(xué)監(jiān)護(hù)

(1)入院第1 日，患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高明顯，考慮肝損害明確，原因待查。暫給予復(fù)方甘草酸苷注射液(120 mg、靜脈滴注、1 日1 次)、注射用還原型谷胱甘肽(1.8 g、靜脈滴注、1 日1 次)保肝治療?；颊叩鞍姿捷^低，肝臟合成功能下降，給予外源性補(bǔ)充人血白蛋白(12.5 g、靜脈滴注、1 日1 次)糾正低蛋白血癥，以防出現(xiàn)肝硬化腹水?；颊哐錕+濃度為3.29 mmol/L，考慮系最近飲食較差造成，且復(fù)方甘草酸苷可造成血鉀水平降低，給予枸櫞酸鉀沖劑(2 g、口服、1 日3 次)，以防血鉀水平降低造成乏力、肌力下降等癥狀。分析與監(jiān)護(hù):①患者現(xiàn)肝損害明確，應(yīng)盡快應(yīng)用保肝藥以延緩肝臟的受損。臨床上保肝藥種類眾多，但作用機(jī)制不同。復(fù)方甘草酸苷屬于甘草酸類制劑，在保護(hù)肝細(xì)胞膜、抗炎、抗氧化及促進(jìn)肝細(xì)胞增殖方面均有較好的療效，而且可以調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能［1］。還原型谷胱甘肽在人體內(nèi)的三羧酸循環(huán)中起重要作用，可激活多種酶，促進(jìn)人體三大營養(yǎng)物質(zhì)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，從而對抗自由基對肝臟的損害，改善肝功能、恢復(fù)酶活性。臨床研究結(jié)果顯示，這2 種藥合用可顯著降低膽紅素水平［2］。②復(fù)方甘草酸苷可導(dǎo)致血糖升高、血壓升高、低鉀血癥、水鈉潴留、顏面浮腫、體質(zhì)量增加及過敏性休克，還原型谷胱甘肽也可能引起過敏樣癥狀［3］。臨床藥師建議密切監(jiān)測血清K+濃度、血壓、血糖水平及有無過敏反應(yīng)發(fā)生，特別應(yīng)注意患者是否出現(xiàn)乏力、肌力降低癥狀，醫(yī)師予以采納。同時(shí)，建議控制人血白蛋白的滴注速度，以不超過2 ml/min 為宜，以防出現(xiàn)循環(huán)超負(fù)荷而引起肺水腫，護(hù)士予以采納。

(2)入院第2 日，患者自身抗體系列(-)，除外自身免疫性肝病;甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎病毒抗體(-)，戊型肝炎病毒抗體(+);無長期大量飲酒史，除外酒精性肝病;無近期服用藥物史，除外藥物性肝損傷。明確診斷為戊型病毒性肝炎(急性黃疸型)，加用注射用復(fù)合輔酶(200 IU、靜脈滴注、1 日1 次)以補(bǔ)充能量及維持肝細(xì)胞正常功能。分析與監(jiān)護(hù):①2011 年，世界衛(wèi)生組織預(yù)計(jì)全球每年新發(fā)戊型病毒性肝炎病例將達(dá)3 400 萬例，死亡病例達(dá)30 萬例［4］。戊型病毒性肝炎是一種自限性疾病，無特異性治療藥物，可采用保肝藥對癥支持治療［5］。注射用復(fù)合輔酶是由輔酶A、輔酶Ⅰ、還原型谷胱甘肽等生物活性物質(zhì)組成，這些生物活性物質(zhì)為人體內(nèi)乙?；磻?yīng)、氧化還原反應(yīng)、轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)和能量代謝提供了重要的輔酶，與糖酵解、三羧酸循環(huán)、脂肪酸β 氧化、肝糖元的合成和分解、乙酰膽堿的合成、組織呼吸、能量轉(zhuǎn)移、保肝解毒、抗輻射作用等方面均密切相關(guān)［6］。故臨床藥師認(rèn)為選藥合理。②曾有報(bào)道指出，患者使用復(fù)合輔酶后出現(xiàn)皮疹、氣促等不良反應(yīng)，而其藥品說明書中也明確記載注射速度過快易引起短時(shí)低血壓、眩暈、顏面潮紅、胸悶、氣促等不良反應(yīng)［7］。故臨床藥師建議控制滴注速度，密切監(jiān)測有無不良反應(yīng)發(fā)生，護(hù)士予以采納。

(3)入院第4 日，患者腹瀉不止，乏力，四肢酸軟，皮膚鞏膜黃染較前有所加重;AST 為104 U/L，ALT 為191 U/L，ALB為29.4 g/L，TBIL 為548.1 μmol/L;TSH 為0.005 μIU/ml，F(xiàn)T3為16.90 pmol/L，F(xiàn)T4為94.00 pmol/L。給予枯草桿菌/腸球菌/二聯(lián)活菌腸溶膠囊(0.5 g、口服、1 日3 次)。分析與監(jiān)護(hù):①腹瀉是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的并發(fā)癥之一，究其原因，多認(rèn)為是過高分泌的甲狀腺激素使迷走神經(jīng)張力增加，加快了腸蠕動和胃排空的速率，常合并細(xì)菌性感染［8］。②枯草桿菌/腸球菌/二聯(lián)活菌腸溶膠囊為微生態(tài)制劑，可調(diào)整腸道菌群失調(diào)，防止細(xì)菌移位造成感染，但貯存不當(dāng)易失效。因此，臨床藥師囑患者將其保存于常溫(10 ～30 ℃)干燥避光處，患者予以采納。

(4)入院第6 日，患者晨起嘔吐1 次，為胃內(nèi)容物，腹瀉10 余次，體格檢查示脫水貌;AST 為75 U/L，ALT 為120 U/L，ALB 為26.5 g/L，TBIL 為512.0 μmol/L。分析與監(jiān)護(hù):①患者腹瀉癥狀仍較嚴(yán)重，考慮為甲狀腺功能亢進(jìn)癥導(dǎo)致腹瀉的可能性大，單用調(diào)整腸道菌群藥物后癥狀改善不明顯，加用雙八面體蒙脫石沖劑(3 g、口服、1 日3 次)、匹維溴銨片(50 mg、口服、1 日3 次)以止瀉。②臨床偶有報(bào)道服用雙八面體蒙脫石散后會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，使用過程中應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者有無皮疹、瘙癢等過敏樣癥狀出現(xiàn)［9］。臨床藥師囑患者服用雙八面體蒙脫石沖劑須與其他藥物間隔2 h;服用匹維溴銨時(shí)切勿咀嚼或掰碎藥片，宜在進(jìn)餐時(shí)用水吞服，不要在臥位時(shí)或臨睡前服用，患者予以采納。

(5)入院第9 日，患者惡心、嘔吐、腹瀉較前明顯好轉(zhuǎn)，皮膚鞏膜黃染減輕;AST 為62 U/L，ALT 為78 U/L，ALB 為28.5 g/L，TBIL 為451.5 μmol/L;TSH 為0.005 μIU/ml，F(xiàn)T3為18.69 pmol/L，F(xiàn)T4為100.00 pmol/L?；颊吒闻K轉(zhuǎn)氨酶、總膽紅素水平均明顯降低，但甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀仍進(jìn)一步加重，行131I 治療，治療后密切關(guān)注患者甲狀腺功能的變化。分析與監(jiān)護(hù):①131I 可使甲狀腺組織受到集中的照射而導(dǎo)致一定的破壞，從而達(dá)到治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的目的。131I 口服后經(jīng)過腎臟代謝，對肝臟的影響很少，與常規(guī)治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的藥物如丙硫氧嘧啶、他巴唑相比，其對肝臟的損傷少、治愈率高。研究結(jié)果表明，131I 與保肝藥聯(lián)合應(yīng)用，對于肝損傷的恢復(fù)作用顯著優(yōu)于單用131I［10］。②少數(shù)人服用131I 1 周內(nèi)有乏力、惡心、納差等癥狀，數(shù)日內(nèi)即可消失，另還可出現(xiàn)皮疹、瘙癢和脫發(fā)癥狀［11］。服用131I 2 周左右，由于大量的甲狀腺素釋放入血，須嚴(yán)密監(jiān)測有無甲狀腺危象的發(fā)生。隨著治療時(shí)間的延長，還可能發(fā)生永久性甲狀腺功能低下癥。臨床藥師建議密切監(jiān)測患者的胃腸道癥狀、過敏反應(yīng)、甲狀腺功能、肝功能、腎功能，醫(yī)師予以采納。另外，一些含碘高的食物如海帶、紫菜等可抑制131I 的吸收，飲食中攝入碘超過0.5 mg/d 即可影響131I 的療效。故臨床藥師囑患者服藥期間須控制飲食中的碘攝入量，停用一切含碘高的食物2 ～6 周，患者予以采納。

(6)入院第13 日，患者一般狀態(tài)可，厭食、乏力減輕，目黃、尿黃減輕;AST 為65 U/L，ALT 為63 U/L，ALB 為32.1 g/L，TBIL 為401.1 μmol/L;血清K+濃度為2.93 mmol/L。患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平明顯降低，白蛋白水平顯著升高，血鉀水平仍偏低，加用注射用門冬氨酸鉀鎂(4 g、靜脈滴注、1 日1 次)以補(bǔ)充電解質(zhì)和提供能量。分析與監(jiān)護(hù):甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的機(jī)體處于高代謝狀態(tài)，能量的快速消耗和電解質(zhì)紊亂不利于肝功能的恢復(fù)。但須注意門冬氨酸鉀鎂滴注過快可能引起高鉀血癥和高鎂血癥，還可出現(xiàn)惡心、嘔吐、顏面潮紅、胸悶、血壓降低，血管刺激性疼痛;大劑量時(shí)可能引起腹瀉。臨床藥師建議治療過程中應(yīng)密切監(jiān)測有無電解質(zhì)紊亂、消化道不適及注射部位疼痛等不良反應(yīng)的發(fā)生，另外，觀察患者排便情況須與甲狀腺功能亢進(jìn)癥引起的腹瀉相鑒別，醫(yī)師予以采納。

(7)入院第17 日，患者嘔吐、腹瀉較前基本消失，目黃、尿黃進(jìn)一步減輕;AST 為72 U/L，ALT 為70 U/L，ALB 為32.5 g/L，TBIL 為253.0 μmol/L;血清K+濃度為3.46 mmol/L。分析與監(jiān)護(hù):①患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平降低較快，但膽紅素水平目前仍較高。鑒于目前的治療藥物中沒有特異性降黃疸藥，故臨床藥師建議加用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸(1 g、靜脈滴注、1 日1 次)進(jìn)行退黃治療。②腺苷蛋氨酸是人體內(nèi)存在的一種生理活性物質(zhì)，通過轉(zhuǎn)甲基和轉(zhuǎn)硫基反應(yīng)，分別調(diào)節(jié)肝細(xì)胞膜的流動性和增加解毒物質(zhì)的生成，可促進(jìn)患者黃疸下降，恢復(fù)肝功能，且安全性良好［12］。同時(shí)，建議用藥過程中須注意監(jiān)測患者血氨水平，以防出現(xiàn)肝性腦病，醫(yī)師予以采納。

(8)入院第20 日，患者一般狀態(tài)可，目黃、尿黃、腹瀉基本消失，甲狀腺雙側(cè)對稱性腫大，觸診柔軟，可隨吞咽移動;AST為72 U/L，ALT 為60 U/L，ALB 為33.5 g/L，TBIL 為193.2 μmol/L;血清K+濃度為3.76 mmol/L?；颊卟∏槊黠@好轉(zhuǎn)，予以出院，并囑出院后注意休息、低碘飲食，定期復(fù)查肝功能、甲狀腺功能5 項(xiàng)、戊型肝炎病毒抗體、血清K+濃度等，定期復(fù)診。

3 討論

3.1 抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥的選擇

甲狀腺功能亢進(jìn)癥和病毒性肝炎可相互影響，甲狀腺功能亢進(jìn)癥可以加重肝細(xì)胞的受損程度，同時(shí)，嚴(yán)重的肝臟疾病亦可以影響甲狀腺功能，表現(xiàn)為FT3、FT4的進(jìn)行性升高，TSH 的下降［13］。根據(jù)病史，該患者2 年前確診為甲狀腺功能亢進(jìn)癥，1個(gè)月前開始出現(xiàn)惡心、目黃、尿黃等肝病表現(xiàn)，結(jié)合患者2 個(gè)月前有不潔飲食史，可推斷出是在甲狀腺功能亢進(jìn)癥的基礎(chǔ)上并發(fā)的肝損害。在治療過程中，給予患者保肝、降黃等藥物治療后，患者肝損害恢復(fù)較快，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素水平明顯降低，白蛋白水平顯著升高，但甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀無好轉(zhuǎn)且加重，提醒控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀、積極治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥是根本措施?？紤]到大多數(shù)的抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥對肝臟、腎臟有毒性，且可使白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少，使用后復(fù)發(fā)率較高，安全性低，價(jià)格昂貴［14］。相比較而言，131I 具有療效顯著，安全性高，費(fèi)用低等優(yōu)勢，且臨床復(fù)發(fā)率低，在北美已成為治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的一線用藥［15-16］。因此，選擇131I 治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥。須注意的是，應(yīng)監(jiān)測患者的肝功能、腎功能及甲狀腺功能水平，避免使肝臟轉(zhuǎn)氨酶水平重新升高、發(fā)生腎損害、甲狀腺功能亢進(jìn)癥危象及遠(yuǎn)期甲狀腺功能減退癥的可能。

3.2 治療腹瀉的藥物選擇

腹瀉是甲狀腺功能亢進(jìn)癥的臨床表現(xiàn)之一。嚴(yán)重的腹瀉如不加以控制，則可導(dǎo)致腸道菌群紊亂，出現(xiàn)腸道感染、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、電解質(zhì)紊亂，甚至多臟器的衰竭，對患者生活質(zhì)量的影響也較大。該患者使用了3 種治療腹瀉的藥物，從不同作用機(jī)制控制腹瀉癥狀。首先給予了枯草桿菌/腸球菌/二聯(lián)活菌腸溶膠囊，枯草桿菌/腸球菌/二聯(lián)活菌腸溶膠囊是微生態(tài)制劑，含枯草桿菌和屎腸球菌2 種益生菌，是健康人腸道中的正常菌群，可調(diào)整腸道菌群，抑制有害菌過度繁殖;另外，益生菌還可以使腸道pH 值下降，降低血氨，從而起到保護(hù)肝功能的作用，對該患者肝損害的治療也起到了互補(bǔ)作用［17］。用藥3 d 后，患者腹瀉癥狀仍較重，加用了雙八面體蒙脫石沖劑和匹維溴銨。雙八面體蒙脫石沖劑所特有的層紋狀結(jié)構(gòu)及非均勻性電荷分布，對腸道內(nèi)的病原體起到了固定和抑制作用，同時(shí)能有效覆蓋消化道黏膜，可從質(zhì)和量兩個(gè)方面提高機(jī)體的防御功能。匹維溴銨是一種鈣通道阻滯劑，通過抑制鈣離子內(nèi)流而起到解痙作用，無抗膽堿作用，也沒有心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)，對于甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者的心率無不良影響。雖然患者腹瀉嚴(yán)重有應(yīng)用止瀉藥的指征，但須注意，止瀉藥會使有害毒素滯留于腸內(nèi)，不利于腸道正常生理功能的恢復(fù)［18］。故從多方面考慮，臨床藥師認(rèn)為該患者聯(lián)合應(yīng)用微生態(tài)制劑合理。臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育，告知患者雙八面體蒙脫石沖劑為吸附劑，在吸附有害菌的同時(shí)也會延遲其他藥物的吸收，與其他藥物應(yīng)間隔2 h 服用。

綜上所述，在本病例中，臨床藥師、醫(yī)師、護(hù)士及患者四者之間良好的溝通與配合，對患者病情的轉(zhuǎn)歸起到了積極的促進(jìn)作用。通過深入?yún)⑴c患者的藥物治療，臨床藥師提高了發(fā)現(xiàn)問題、解決問題的能力;臨床藥師對患者藥物治療全過程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，減少了很多不必要的不良反應(yīng)發(fā)生，得到了患者的信任與認(rèn)可，對今后臨床藥學(xué)工作的開展起到了正面作用。

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