2013 年北京醫(yī)院門診老年患者華法林處方不合理用藥分析

王志宏 ，齊 偉，譚 玲，封宇飛，胡 欣(北京醫(yī)院藥學(xué)部，北京100730)

華法林為香豆素類口服抗凝血藥，其抗凝血作用機(jī)制為通過干擾肝臟合成依賴于維生素K 的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ及Ⅹ，從而抑制血液凝固［1］。華法林在臨床上常用于防治血栓栓塞性疾病，如深靜脈血栓及肺栓塞，心肌梗死后并發(fā)血栓栓塞及房顫、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞等。華法林只需小劑量用藥即可達(dá)到抗凝血效果，其在臨床的應(yīng)用日益增多。但是由于其治療窗較窄，劑量-效應(yīng)關(guān)系在不同個(gè)體間有很大差異，與其他藥物的相互作用較為復(fù)雜，因此，臨床應(yīng)用華法林的過程中尤其應(yīng)注意給藥劑量、聯(lián)合用藥、血藥濃度監(jiān)測(cè)及患者用藥教育等［2］。現(xiàn)對(duì)北京醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱“我院”)老年患者使用華法林處方的用藥合理性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，探討臨床使用華法林存在的問題，為合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

查詢我院醫(yī)院管理信息系統(tǒng)2013 年1621 張門診60 歲及以上患者使用華法林的處方信息，包括適應(yīng)證、給藥途徑、用法與用量、聯(lián)合用藥等。

1.2 方法

采用回顧性分析的方法，參照《美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)華法林治療指南》［3］、藥品說明書及有關(guān)文獻(xiàn)對(duì)處方用藥的合理性進(jìn)行評(píng)價(jià)與分析。

2 結(jié)果

2013 年我院門診患者使用華法林的處方共計(jì)2439 張，其中60 歲以上患者使用華法林的處方為1621 張，占華法林總處方數(shù)的66.46%。在1621 張60 歲以上患者使用華法林的處方中，需要關(guān)注的問題處方有840 張，占51.82%。其中，有配伍禁忌或不良相互作用的問題最為突出，其次為聯(lián)合用藥不適宜、用法與用量不適宜，見表1。由于1 張?zhí)幏娇赡艽嬖诙嘤? 種的問題，因此合計(jì)問題處方數(shù)＞840 張，合計(jì)比例＞100%。影響華法林抗凝血作用的藥物在2013 年我院門診老年患者華法林處方中的分布見表2。

3 討論

3.1 處方中常見影響華法林作用的藥物

華法林主要是通過肝藥酶CYP 代謝，華法林存在2 種異構(gòu)體，分別為R 型與S 型，S 型是消旋華法林片劑的主要有效成分，其85%經(jīng)CYP2C9 代謝，R 型經(jīng)CYP1A2 和CYP3A4 代謝［4］。因此，能夠影響相關(guān)CYP 酶活性的藥物均有可能影響華法林的代謝，從而影響華法林的作用效果，導(dǎo)致出血傾向或血栓栓塞的危險(xiǎn)升高。與華法林競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白也是藥物影響華法林作用的途徑之一，華法林與血漿蛋白(主要是白蛋白)的結(jié)合率高達(dá)98% ～99%［5］。因此，與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，可以競(jìng)爭(zhēng)性地抑制華法林與血漿蛋白結(jié)合，從而使血漿游離華法林增加，使抗凝血作用增強(qiáng)。

表1 2013 年我院門診老年患者華法林處方不合理用藥情況Tab 1 Irrational use of warfarin in elder outpatients of our hospital in 2013

表2 影響華法林抗凝血作用的藥物在2013 年我院門診老年患者華法林處方中的分布Tab 2 Drugs affecting the anticoagulant effect of warfarin in warfarin prescriptions for elder outpatients in our hospital in 2013

3.1.1 處方中常見影響華法林作用的化學(xué)藥品:(1)常見的可增強(qiáng)華法林作用的化學(xué)藥品有地高辛、胺碘酮、二甲雙胍、他汀類等。使華法林抗凝血作用增強(qiáng)的藥物是導(dǎo)致出血的主要因素，國(guó)外報(bào)道出血發(fā)生率可達(dá)7.9%，國(guó)內(nèi)報(bào)道高達(dá)9.2%［6-7］。因此，華法林在與可增強(qiáng)其抗凝血作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)并密切關(guān)注出血體征，防止出血發(fā)生。以胺碘酮為例，Jason 等［6］所做的一項(xiàng)對(duì)接受華法林抗凝血治療并同時(shí)使用胺碘酮的老年患者的回顧性研究結(jié)果表明，此種聯(lián)合用藥可使老年人的出血風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍以上，同時(shí)相關(guān)的致死率也會(huì)上升。老年人在接受華法林治療時(shí)更應(yīng)謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)。(2)處方中比較常見的可減弱華法林抗凝作用的化學(xué)藥品有卡馬西平、丙戊酸鈉、安體舒通和維生素C 等。華法林的抗凝作用減弱是導(dǎo)致血栓栓塞發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，該事件的發(fā)生率可達(dá)4.2%。血栓栓塞很少引起致命的危險(xiǎn)，但卻是機(jī)械換瓣置換術(shù)后遠(yuǎn)期致死、致殘的主要原因［6］。

3.1.2 處方中常見影響華法林作用的中藥:中草藥成分復(fù)雜，藥物之間發(fā)生相互作用的概率更高，一旦發(fā)生不良相互作用將大大增加患者出血或血栓栓塞的危險(xiǎn)。含有丹參、當(dāng)歸、銀杏提取物等成分的藥物會(huì)對(duì)華法林的抗凝血作用產(chǎn)生增強(qiáng)效果，含有人參、貫葉連翹等成分的藥物會(huì)使華法林的抗凝作用減弱。(1)本研究結(jié)果顯示，有133 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有丹參成分的中成藥。丹參可與華法林競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合血漿蛋白，使血液中游離的華法林增多;丹參素可中度抑制CYP2C9，丹參酮Ⅰ、丹參酮Ⅱ可抑制CYP1A2，通過以上途徑可以使華法林的吸收速率增加、表觀分布容積和清除半衰期下降，峰濃度和達(dá)峰時(shí)間增加，抗凝血作用增強(qiáng)［8］。(2)39 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有銀杏成分的中成藥。銀杏有促進(jìn)血液循環(huán)的作用，可通過抑制血小板激活因子而降低血小板聚集的活性，與華法林合用能增加出血的危險(xiǎn)性，不建議銀杏與華法林合用。有文獻(xiàn)報(bào)道，1 例老年女性患者服用銀杏2 個(gè)月，同時(shí)又接受華法林抗凝血治療，5 d 后發(fā)生腦出血。(3)有62 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有當(dāng)歸成分的中成藥。當(dāng)歸中含有許多香豆素衍生物和活性成分，可與華法林產(chǎn)生協(xié)同作用，可增強(qiáng)抗凝血效果，使INR 值與凝血酶原時(shí)間(PT)升高［5，9］。(4)有100 張?zhí)幏铰?lián)合開具了含有人參成分的中成藥。人參的主要成分人參皂苷可誘導(dǎo)肝藥酶CYP 系統(tǒng)，促進(jìn)華法林代謝，減弱其抗凝血作用［10］。當(dāng)人參和華法林合用時(shí)，PT 和INR 值均顯著下降，因此，當(dāng)需要同時(shí)應(yīng)用人參時(shí)建議增加華法林的劑量。

3.2 聯(lián)合用藥不適宜

同樣具有抗血栓作用的阿司匹林、氯吡格雷等藥物與華法林聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加。贠文博等［11］基于美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)/不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)比評(píng)價(jià)了阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合華法林治療時(shí)發(fā)生出血的差異，結(jié)果顯示，阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的出血率為20.80%，單用華法林的出血率為22.30%，對(duì)照組的出血率為7.23%;2 種用藥情況下，患者出血率隨著年齡段的升高而增加。因此，老年患者在使用華法林的時(shí)若需合用阿司匹林、氯吡格雷，更應(yīng)謹(jǐn)慎考慮聯(lián)合用藥的合理性，同時(shí)監(jiān)測(cè)INR、PT 及出血體征，防止出血發(fā)生。

3.3 用法、用量不適宜

華法林S 構(gòu)型的血漿清除半衰期為18 ～35 h，R 構(gòu)型為20 ～70 h，因此，華法林1 日口服給藥1 次即可。部分處方中開具的用藥頻次為1 日2 次或1 日3 次，屬于用法、用量不適宜。

3.4 適應(yīng)證不適宜

主要表現(xiàn)為沒有應(yīng)用華法林的相關(guān)指征及適應(yīng)證，或診斷描述不全。華法林說明書中的適應(yīng)證為預(yù)防及治療深靜脈血栓及肺栓塞，預(yù)防心肌梗死后血栓栓塞并發(fā)癥(卒中或體循環(huán)栓塞)，預(yù)防心房顫動(dòng)、心瓣膜疾病或人工瓣膜置換術(shù)后引起的血栓栓塞并發(fā)癥(卒中或體循環(huán)栓塞)，部分開具華法林的處方缺乏上述疾病的診斷。

3.5 遴選的藥品不適宜

華法林的說明書明確指出的禁忌證有:妊娠、出血傾向(威勒布蘭德病、血發(fā)病、血小板減少癥及血小板功能病)、嚴(yán)重肝功能不全及肝硬化、未經(jīng)治療或不能控制的高血壓、近期顱內(nèi)出血、顱內(nèi)出血傾向如腦動(dòng)脈瘤、有跌倒傾向、中樞神經(jīng)系統(tǒng)或眼部手術(shù)、胃腸道或泌尿道出血傾向、憩室病或腫瘤傳染性心內(nèi)膜炎、心包炎或心包積液、癡呆、精神病、酗酒及其他情況;患者無(wú)法滿意地依從劑量指示及無(wú)法安全地進(jìn)行抗凝血治療、對(duì)華法林或任何本品片內(nèi)輔料過敏者。本研究結(jié)果顯示，遴選藥品不適宜的處方中診斷主要為結(jié)腸癌術(shù)后、消化性潰瘍出血、有嚴(yán)重胃腸道潰瘍出血史、慢性胃潰瘍伴出血、胃癌等，均為使用華法林的禁忌證。

綜上所述，華法林作為臨床血栓性疾病的重要治療藥物，有著不可替代的作用。但華法林的治療窗窄，可與其產(chǎn)生相互作用的藥物和食物較多，因此，在使用過程中應(yīng)關(guān)注用藥安全，在聯(lián)合用藥時(shí)更應(yīng)格外謹(jǐn)慎。患者在應(yīng)用華法林時(shí)，無(wú)論添加還是撤銷其他化學(xué)藥品或中藥，都應(yīng)密切監(jiān)測(cè)PT 和INR，以免因華法林的抗凝血作用受到影響而導(dǎo)致出血或血栓栓塞［3］。年齡是華法林導(dǎo)致出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，華法林引發(fā)出血的風(fēng)險(xiǎn)隨著患者年齡的增加而上升［12］。因此，老年患者在使用華法林時(shí)更應(yīng)注意食物、藥物和疾病對(duì)其作用的影響，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，盡量保持飲食結(jié)構(gòu)平衡，不要盲目添加營(yíng)養(yǎng)品，并定期監(jiān)測(cè)PT 值和INR 值。此外，妊娠期和哺乳期婦女禁用華法林。華法林治療的個(gè)體間差異較大，遺傳因素是導(dǎo)致個(gè)體差異的重要原因之一。CYP2C9 的基因多態(tài)性對(duì)華法林的代謝、劑量及抗凝血作用有著重要影響，編碼維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合物(VKORC)的基因突變與華法林耐藥及藥效學(xué)差異有關(guān)，故建議使用本品的患者進(jìn)行相關(guān)基因(CYP2C9、VKORC1)的檢測(cè)［13-14］。

［1］ 付研，王旭東，袁小麗，等.2003 年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)華法林治療指南概要(1)［J］.中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)刊，2003，5(5):380-383.

［2］ 孫藝紅.華法林的臨床應(yīng)用與監(jiān)測(cè)［J］. 中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志，2007，27(9):657-660.

［3］ Hirsh J，F(xiàn)uster V，Ansell J，et al. American Heart Association /American College of Cardiology Foundation guide to warfarin therapy［J］.J Am Coll Cardiol，2003，41(9):1633-1652.

［4］ 張雅，張亞同，紀(jì)立偉，等.1 例急性心功能不全緩解患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)［J］.中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2013，10(2):94-96.

［5］ 張海英，張斌，李玉珍. 華法林的相互作用及其安全應(yīng)用［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(2):112-116.

［6］ Lam J，Gomes T，Juurlink DN，et al.Hospitalization for hemorrhage among warfarin recipients prescribed amiodarone［J］. Am J Cardiol，2013，112(3):420-423.

［7］ 陳麗，王慧媛，趙志剛，等.我院門診應(yīng)用華法林處方分析［J］.中國(guó)醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2008，8(11):618-620.

［8］ 陳成，唐靖一.中藥影響華法林作用的研究進(jìn)展［J］.吉林中醫(yī)藥，2012，32(8):855-859.

［9］ 張彥麗，王景紅，顧媛媛，等.華法林與中草藥的相互作用［J］.中國(guó)藥物警戒，2011，8(1):41-45.

［10］ 劉治軍，劉瑤，傅得興. 臨床常見的草藥與化學(xué)藥相互作用［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007，27(9):1287-1290.

［11］ 贠文博，蔣朋利，吳晶，等.阿司匹林與氯吡格雷關(guān)聯(lián)使用與華法林治療發(fā)生出血的比較研究［J］. 中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2013，18(11):1251-1259.

［12］ 賈媛.華法林與塞來(lái)昔布、辛伐他汀合用致血尿1 例［J］. 臨床藥物治療雜志，2009，7(4):58-60.

［13］ 鄭策，梅丹.影響華法林抗凝血作用的有關(guān)因素［J］.藥物不良反應(yīng)雜志，2007，9(4):256-261.

［14］ 王永，許金國(guó)，萬(wàn)鎮(zhèn)，等. 綜合CYP2C9、VKORC1 基因型和INR值建立華法林個(gè)體化劑量公式［J］.臨床合理用藥雜志，2014，7(1):112-113.