碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院獲得性肺炎療效的回顧性分析

趙世峰，曹江濤，馮麗潔

·診治分析·

碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院獲得性肺炎療效的回顧性分析

趙世峰，曹江濤，馮麗潔

目的 回顧性分析碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)的療效。方法 選取2013年6月—2014年12月在解放軍總醫(yī)院確診的耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP患者20例，分析其產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(產(chǎn)ESBLs)菌株分布及耐藥情況，并給予碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療，觀察治療14 d后臨床療效、治療30 d后病死率及治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果 20例患者中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs菌株14例(占70%)；藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，20株耐藥肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素類、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物及復(fù)方磺胺甲噁唑片耐藥率均在70%以上。患者治療有效率為65%，病死率為35%，歸因死亡率為20%，治療期間出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐2例，皮疹2例，腸道二重感染4例。結(jié)論 碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP安全有效。

醫(yī)院獲得性肺炎；肺炎克雷伯菌；碳青霉烯類；β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑

趙世峰，曹江濤，馮麗潔.碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致醫(yī)院獲得性肺炎療效的回顧性分析[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(10)：106-108.[www.syxnf.net]

Zhao SF，Cao JT，F(xiàn)eng LJ.Retrospectively analysis on the clinical effect of carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors on hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant klebsiella pneumoniae[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(10)：106-108.

肺炎克雷伯菌是醫(yī)院獲得性肺炎(hospital-acquired pneumonia，HAP)的主要致病菌之一，近年來(lái)隨著廣譜抗生素的廣泛應(yīng)用，耐藥肺炎克雷伯菌明顯增多，肺炎克雷伯菌是臨床常見的產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(產(chǎn)ESBLs)菌株，近年來(lái)產(chǎn)ESBLs菌株亦呈明顯增多趨勢(shì)。目前，臨床上治療肺炎克雷伯菌的用藥選擇較少，給患者的及時(shí)有效治療造成一定困難。本研究回顧性分析了碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP的療效，旨在為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年6月—2014年12月在解放軍總醫(yī)院確診的耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP患者20例，均根據(jù)臨床癥狀及體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和胸片/CT檢查確診，符合美國(guó)疾病預(yù)防控制中心(CDC)制定的HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)。其中男16例，女4例；年齡59～91歲，平均年齡(77.9±6.7)歲；入住ICU 15例；侵入性操作：深靜脈置管14例，留置導(dǎo)尿管10例，留置胃管9例，氣管插管6例；住院時(shí)間17～53 d；急性生理學(xué)和慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評(píng)分(21.52±5.42)分。除1例患者發(fā)病前無(wú)基礎(chǔ)疾病外，其余患者均具有≥1種基礎(chǔ)疾病，其中慢性阻塞性肺疾病10例、腦血管疾病9例、糖尿病和高血壓及充血性心力衰竭各7例、冠心病 6例、支氣管擴(kuò)張癥 5例、慢性腎功能不全和支氣管哮喘及間質(zhì)性肺疾病3例、惡性實(shí)體腫瘤2例、風(fēng)濕免疫疾病和粒細(xì)胞減少癥各1例；發(fā)病2周前均應(yīng)用過(guò)≥1種抗生素，其中頭孢菌素類12例(占60%)、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑9例(占45%)、碳青霉烯類8例(占40%)、喹諾酮類7例(占35%)、大環(huán)內(nèi)酯類4例(占20%)、氨基糖苷類4例(占20%)、抗真菌藥物4例(占20%)。

1.2 細(xì)菌鑒定及藥敏試驗(yàn) (1)細(xì)菌鑒定標(biāo)準(zhǔn)：下呼吸道分泌物涂片連續(xù)2次分離出相同病原菌，且濃度≥107cfu/ml；經(jīng)支氣管鏡或人工氣道吸引采集下呼吸道分泌物病原菌，濃度≥105cfu/ml；使用防污染標(biāo)本毛刷經(jīng)支氣管鏡采集下呼吸道分泌物，或從胸腔積液、組織培養(yǎng)中獲得病原學(xué)證據(jù)。(2)藥敏試驗(yàn)：按常規(guī)方法對(duì)下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行培養(yǎng)鑒定，采用Kirby-Bauer紙片擴(kuò)散法測(cè)定菌株對(duì)藥物的敏感性，并參照2012年美國(guó)臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會(huì)(Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI)的臨界值判定敏感、耐藥、中介[1]。

1.3 治療方法 20例患者均給予常規(guī)治療，包括常規(guī)氧療、擴(kuò)張支氣管、化痰及營(yíng)養(yǎng)支持等治療，必要時(shí)給予呼吸機(jī)支持。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，所有患者給予抗生素治療，抗生素選擇碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑。碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南西司他丁(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，0.5 g/支)或美羅培南〔日本住友制藥株式會(huì)社(住友制藥蘇州分裝)，0.5 g/支〕；β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑包括哌拉西林/他唑巴坦(惠氏-艾爾斯特制藥有限公司生產(chǎn)，4.5 g/支)，頭孢他啶他唑巴坦(重慶科瑞制藥有限公司生產(chǎn)，1.2 g/支)，頭孢哌酮舒巴坦(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，1.5 g/支)。聯(lián)合治療方案：亞胺培南西司他丁或美羅培南0.5 g 靜脈滴注，1次/6 h，二者選其一；哌拉西林/他唑巴坦4.5 g或頭孢他啶他唑巴坦2.4 g或頭孢哌酮/舒巴坦3 g靜脈滴注，均1次/8 h，三者選其一。療程均為10～14 d，特殊患者治療時(shí)間酌情延長(zhǎng)。

1.4 觀察指標(biāo) 分析20例患者產(chǎn)ESBLs菌株分布及耐藥情況；觀察治療14 d后臨床療效、治療30 d后病死率。采用Vitek2 Compact全自動(dòng)微生物分析儀檢測(cè)產(chǎn)ESBLs菌株。根據(jù)衛(wèi)生部頒發(fā)的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》規(guī)定，痊愈：臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查指標(biāo)均恢復(fù)正常；顯效：臨床癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及病原學(xué)檢查指標(biāo)均明顯好轉(zhuǎn)，但未完全恢復(fù)正常；進(jìn)步：病情有所好轉(zhuǎn)，但不明顯；無(wú)效：病情無(wú)明顯進(jìn)步甚至出現(xiàn)加重。有效率=痊愈率+顯效率。

2 結(jié)果

2.1 產(chǎn)ESBLs菌株分布及耐藥情況 20例患者中發(fā)現(xiàn)產(chǎn)ESBLs菌陽(yáng)性14例(占70%)；藥敏試驗(yàn)結(jié)果顯示，20株肺炎克雷伯菌對(duì)青霉素類、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑、碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物及復(fù)方磺胺甲噁唑片耐藥率均在70%以上，見表1。

表1 20株肺炎克雷伯菌耐藥情況〔n(%)〕

2.2 臨床療效 20例患者治療14 d痊愈4例，顯效9例，進(jìn)步及無(wú)效7例，治療有效率為65%；治療30 d死亡7例，病死率為35%，其中歸因死亡4例，歸因死亡率為20%。

2.3 不良反應(yīng) 治療期間20例患者出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐2例，皮疹2例，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；腸道二重感染4例，多次糞便涂片及培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)球桿菌比例失調(diào)或白假絲酵母菌/酵母樣真菌生長(zhǎng)，經(jīng)及時(shí)處理并給予調(diào)整腸道菌群藥物后好轉(zhuǎn)，未影響治療。治療期間20例患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)及肝腎功能明顯異常。

3 討論

HAP是住院患者的常見并發(fā)癥。本研究20例患者平均年齡較高，ICU入住率高，住院時(shí)間長(zhǎng)，基礎(chǔ)疾病嚴(yán)重，接受侵入性操作多，且發(fā)病前均有抗生素使用史，因此APACHEⅡ評(píng)分較高，符合HAP高發(fā)人群特點(diǎn)。HAP的致病原多為細(xì)菌，其中肺炎克雷伯菌所致HAP日益引起人們關(guān)注。肺炎克雷伯菌作為腸桿菌科的常見細(xì)菌，其在醫(yī)院中檢出率較高，且其所致的HAP易引發(fā)菌血癥和機(jī)體其他部位感染，如肝臟、泌尿系統(tǒng)、心內(nèi)膜、外科創(chuàng)口等，因此必須進(jìn)行有效治療。但近年來(lái)隨著廣譜抗菌藥物在臨床大量應(yīng)用，肺炎克雷伯菌耐藥率明顯上升，其耐藥機(jī)制為質(zhì)粒介導(dǎo)，通過(guò)空氣、物品在患者間和醫(yī)院內(nèi)傳播，甚至引起暴發(fā)。以往研究認(rèn)為，碳青霉烯類抗生素是治療產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌感染的有效藥物，但隨著其在臨床應(yīng)用增多，細(xì)菌產(chǎn)生的碳青霉烯酶、主動(dòng)外排泵及外膜屏障等導(dǎo)致碳青酶烯類耐藥菌株不斷產(chǎn)生。本研究結(jié)果顯示，肺炎克雷伯菌產(chǎn)ESBLs菌株達(dá)70%，且其對(duì)青霉素類、β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑及碳青霉烯類、氨基糖苷類、喹諾酮類抗菌藥物及復(fù)方磺胺甲噁唑片耐藥率均在70%以上，為臨床治療提出了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)[2]。

目前，針對(duì)耐藥肺炎克雷伯菌有以下3種治療方案：(1)應(yīng)用大劑量一線抗菌藥物如碳青霉烯類、β-內(nèi)酰胺抑制劑、喹諾酮類或氨基糖苷類，但由于耐藥肺炎克雷伯菌株最小抑菌濃度(MIC)較高，因此必須使用大量一線抗菌藥物，但其不良反應(yīng)較大。(2)應(yīng)用二線抗菌藥物如多粘菌素、替加環(huán)素、磷霉素等，以上藥物均具有抗革蘭陰性菌活性，因其在我國(guó)未廣泛應(yīng)用，因此耐藥狀況尚不十分嚴(yán)重，但通常較一線抗菌藥物不良反應(yīng)大，且有明顯的藥代學(xué)缺陷，單獨(dú)使用時(shí)易快速產(chǎn)生耐藥。(3)一線抗菌藥物聯(lián)合二線抗菌藥物，克服單一抗菌藥物的藥代學(xué)缺陷，且具有協(xié)同效應(yīng)，可以獲得最佳臨床療效的同時(shí)減少耐藥菌產(chǎn)生，但聯(lián)合用藥時(shí)要求每種抗菌藥物必須足量使用[3]。

Kontopidou等[4]研究認(rèn)為，多粘菌素適合治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP，且單藥即能達(dá)到較滿意效果。但亦有研究顯示，多粘菌素單藥治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的無(wú)效率較高，為50%～86%[5]，且單獨(dú)使用其他抗生素，如碳青霉烯類、替加環(huán)素、磷霉素、氨基糖苷類等治療耐藥肺炎克雷伯菌感染病死率亦很高。因此，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)可抗菌藥物聯(lián)合治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP。Hirsch等[5]研究認(rèn)為，聯(lián)合氨基糖苷類抗生素，特別是替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類抗生素治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP的療效較好。也有體外實(shí)驗(yàn)顯示，多藥耐藥肺炎克雷伯菌對(duì)多粘菌素B和替加環(huán)素敏感，但臨床使用單藥治療多藥耐藥肺炎克雷伯菌感染患者的病死率較高，且聯(lián)合一種碳青霉烯類抗生素時(shí)臨床療效明顯提高[6-7]。Ceccarelli等[8]聯(lián)合兩種碳青霉烯類抗生素(厄他培南或多利培南與美羅培南)治療多藥耐藥肺炎克雷伯菌。Tumbarello等[9]研究認(rèn)為，多粘菌素+替加環(huán)素+美羅培南是治療多藥耐藥肺炎克雷伯菌的最佳組合方案。雖然上述研究均取得一定成果，但大多數(shù)是基于體外協(xié)同作用的回顧性研究，仍需前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)加以證實(shí)。

本研究采用碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP，結(jié)果顯示治療14 d后有效率為65%，治療30 d后歸因死亡率僅為20%。但上述聯(lián)合策略的機(jī)制尚不清楚，可能如下：(1)耐藥肺炎克雷伯菌在體內(nèi)可能對(duì)碳青霉烯類抗生素仍然保持一定的敏感或中介狀態(tài)。(2)足量使用β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑(阿莫西林克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦)可能使某些菌株的MIC水平降低。(3)碳青霉烯類抗生素為非典型β-內(nèi)酰胺類抗生素，兩者聯(lián)合時(shí)其中之一可能作為自殺性底物，與β-內(nèi)酰胺酶之間相互作用，其優(yōu)先親和力導(dǎo)致酶消耗，留下另一高濃度抗生素在致病菌附近發(fā)揮作用，但這兩種抗生素聯(lián)合時(shí)是否具有協(xié)同效應(yīng)尚不清楚。臨床需要注意的是，碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP時(shí)，用藥需要足量，及早治療，并迅速清除或引流分泌物才能提高臨床療效。本研究結(jié)果亦顯示，治療期間20例患者未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

綜上所述，碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑治療耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP安全有效。碳青霉烯類抗生素聯(lián)合β-內(nèi)酰胺/酶抑制劑為耐藥肺炎克雷伯菌所致HAP患者提供新的用藥選擇，但本研究樣本量小、為回顧性研究且未設(shè)計(jì)對(duì)照，因此需要臨床進(jìn)一步研究證實(shí)。

[1]Matthew A.Performance standards for antimicrobial susceptibility testing:Twenty-Second informational supplement[S].Clinical and Laboratory Standards Institute，2012.

[2]Davey MS，Tyrrell JM，Howe RA，et al.A promising target for treatment of multidrug-resistant bacterial infections[J].Antimicrob Agents Chemother，2011，55(7)：3635-3636.

[3]Petrosillo N，Giannella M，Lewis R，et al.Treatment of carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae：the state of the art[J].Expert Rev Anti Infect Ther，2013，11(2)：159-177.

[4]Kontopidou F，Giamarellou H，Katerelos P，et al.Infections caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumoniae among patients in intensive care units in Greece：a multi-centre study on clinical outcome and therapeutic options[J].Clin Microbiol Infect，2014，20(2)：O117-O123.

[5]Hirsch EB，Tam VH.Detection and treatment options for Klebsiella pneumoniae carbapenemases (KPCs):an emerging cause of multidrug-resistant infection[J].J Antimicrob Chemother，2010，65(6)：1119-1125.

[6]Qureshi ZA，Paterson DL，Potoski BA，et al.Treatment outcome of bacteremia due to KPC-producing Klebsiella pneumoniae：superiotity of combination antimicrobial regimens[J].Antimicrob Agents Chemother，2012，56(4)：2108-2113.

[7]Humphries RM，Kelesidis T，Dien Bard J，et al.Successful treatment of pan-resistant Klebsiella pneumoniae pneumonia and bacteraemia with a combination of high-dose tigecycline and colistin[J].J Med Microbiol，2010，59(Pt 11)：1383-1386.

[8]Ceccarelli G，F(xiàn)alcone M，Giordano A，et al.Successful ertapenem-doripenem combination treatment of bacteremic ventilator-associated pneumonia due to colistin-resistant KPC-Producing Klebsiella pneumoniae[J].Antimicrob Agents Chemother，2013，57(6)：2900-2901.

[9]Tumbarello M，Viale P，Viscoli C，et al.Predictors of mortality in bloodstream infections caused by Klebsiella pneumoniae carbapenemase-producing K.pneumoniae：importance of combination therapy[J].Clin Infect Dis，2012，55(7)：943-950.

(本文編輯：謝武英)

Retrospectively Analysis on the Clinical Effect of Carbapenems Combined with β-lactam/Enzyme Inhibitors on Hospital-acquired Pneumonia Caused by Drug-resistant Klebsiella Pneumoniae

ZHAOShi-feng，CAOJiang-tao，F(xiàn)ENGLi-jie.DepartmentofRespiratoryandCriticalMedicine，GeneralHospitaloftheChinesePeople′sLiberationArmy，Beijing100853，China

Objective To retrospectively analyze the clinical effect of carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors on hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant Klebsiella pneumoniae.Methods A total of 20 patients with hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant klebsiella pneumoniae were selected in General Hospital of the Chinese People′s Liberation Army from June 2013 to December 2014，positive rate of bacterial strains with ESBLs and incidence of drug resistance were analyzed；all of the 20 patients received carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors，clinical effect after 14 days of treatment，fatality rate after 30 days of treatment and incidence of adverse reactions during treatment were observed.Results A total of 14 bacterial strains with ESBLs were found(accounted for 70%)，the drug resistant rates of Klebsiella pneumoniae to penicillins，β-lactam/enzyme inhibitors，carbapenems，aminoglycosides，quinolones and trimethoprim/sulfamethoxazole were all over 70%.The effective rate was 65%，fatality rate was 35%，attribution mortality was 20%.During treatment，2 cases occurred mild nausea and vomiting，2 cases occurred rash，4 cases occurred intestinal double infection.Conclusion Carbapenems combined with β-lactam/enzyme inhibitors is effective and safe in treating hospital-acquired pneumonia caused by drug-resistant Klebsiella pneumoniae.

Hospital-acquired pneumonia；Klebsiella pneumoniae；Carbapenem；Beta-lactama/enzyme inhibitors

100853北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(趙世峰，曹江濤)，急診科(馮麗潔)

R 563.19

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.10.029

2015-07-12；

2015-10-18)