原發(fā)性肝細胞癌的門靜脈癌栓介入治療進展

（蕪湖市第二人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)二科，安徽 蕪湖 241000）

摘要：門靜脈癌栓是導(dǎo)致原發(fā)性肝細胞癌遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后復(fù)發(fā)的重要因素之一，嚴(yán)重影響原發(fā)性肝細胞癌患者預(yù)后。本文就介入治療原發(fā)性肝細胞癌的門脈癌栓現(xiàn)狀及進展做一綜述。

關(guān)鍵詞：門靜脈癌栓；原發(fā)性肝細胞癌；介入放射學(xué)

原發(fā)性肝細胞癌（Primary hepatocellular carcinaoma，PHC）是我國常見惡性腫瘤之一，門靜脈癌栓（Portal vein tumorthrornbus，PVTT）是PHC的重要生物學(xué)行為，發(fā)生率可達44.0%～62.2%，是影響PHC預(yù)后的重要因素，自然生存期僅為2.4～2.7個月。PHC伴PVTT患者80%都合并不同程度的肝硬化，使手術(shù)受到很大限制，只有不到20%的患者適合手術(shù)切除[1]。因此，探尋微創(chuàng)、有效和患者易接受的非手術(shù)治療方法成為近年來研究的熱點。而介入治療以其微創(chuàng)、可反復(fù)操作等優(yōu)點在臨床治療中起著重要作用，并取得一定的療效。

1 PVTT的形成機制及血管解剖學(xué)特點

隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，PVTT形成的分子機制研究越來越深入，針對各種途徑開展的抗PVTT治療也取得初步成績。但由于其形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)尚未完全明了，療效仍然不理想。目前認為PVTT形成的主要途徑是：抑癌基因失活、細胞外基質(zhì)中蛋白酶系統(tǒng)異常、細胞黏附因子變化及腫瘤血管生成因子協(xié)同作用，在不同環(huán)節(jié)促進門靜脈癌栓的形成。門靜脈和肝動脈都是入肝血管，共同回流至肝小葉的中央靜脈，最終匯流至肝靜脈成回心血流。但在PHC患者中其局部的門靜脈血流發(fā)生改變，由于肝小葉中央靜脈本身缺乏結(jié)締組織，一旦腫瘤結(jié)節(jié)壓迫推擠即可引起閉塞，血流不能通過所在葉的靜脈回流，局部腫瘤組織的出瘤血液只能通過門靜脈回流，從而形成動脈-門靜脈瘺。局部的門靜脈血液逆流，此血液在門靜脈逆流至一定部位后，必然能到達與門靜脈本身壓力可以形成平衡的節(jié)段，在此部位血流相對停滯，而這時出瘤血中如帶有癌細胞就很容易停留著床形成癌栓。Toyosaka等通過病理、影像形態(tài)學(xué)來研究PVTT形成和播散機制，用造影劑直接注射人腫瘤病灶中間，觀察腫瘤包膜血管網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)門靜脈是腫瘤的出瘤血管，而不是向腫瘤供血，發(fā)生在肝硬化的基礎(chǔ)上時這一現(xiàn)象更明顯。

2 PVTT血管介入治療

2.1經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù) 對于無法手術(shù)切除的PHC合并PVTT患者，有學(xué)者對肝細胞癌及PVTT血供研究表明：24.4%的肝癌結(jié)節(jié)由肝動脈供血，17.8%由門靜脈供血，57.8%由肝動脈及門靜脈雙重供血，PVTT則主要接受動脈性腫瘤血管和肝動脈分支供血。因此從理論上講，經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（Transarterial chemoembo-lization，TACE）對腫瘤病灶及PVTT均有一定的作用。既往對于PVTT，尤其是主干PVTT者，因可能導(dǎo)致肝功能不全，TACE被視為禁忌證。近年來，隨著超選擇栓塞介入技術(shù)的進步、栓塞劑和化療藥物的研發(fā)，對于癌栓未完全阻塞門靜脈主干，或完全阻塞但已形成側(cè)支循環(huán)，尤其是當(dāng)癌灶只局限于肝段時，都不應(yīng)視為TACE禁忌證，行節(jié)段性TACE是安全的。盧偉等認為門脈左支或右支癌栓不伴動-門靜脈瘺時，可行超選擇供血動脈內(nèi)栓塞；門脈二級分支癌栓可行常規(guī)栓塞；門脈三級分支癌栓由于癌栓的\"門脈自栓塞\"作用，TACE 實際上起到動脈、門脈聯(lián)合栓塞作用。但并非所有的PVTT患者均適宜行TACE，Shi J等發(fā)現(xiàn)基于癌栓的生長規(guī)律和特征及門靜脈解剖的特點，建立了一個門靜脈癌栓分型標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)癌栓的發(fā)展程度，將癌栓分為Ⅰ～Ⅳ型，即癌栓累及二級以上門靜脈分支者為Ⅰ型，累及一級門靜脈分支者為Ⅱ型，累及門靜脈主干者為Ⅲ型，累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。建議TACE治療門靜脈癌栓的適應(yīng)證是：Ⅰ型、Ⅱ型適合TACE 治療；Ⅲ型是相對適應(yīng)證；Ⅳ型應(yīng)是禁忌證。徐愛民等對219例PVTT患者行TACE 治療，Child A、B 兩組的中位生存期分別為9.6和2.9個月，存在明顯差異，提出良好的肝功能是保證TACE的重要前提，并應(yīng)盡可能\"超選\"，以同時阻斷腫瘤肝動脈供血和周邊門靜脈供血，使腫瘤本身及包膜浸潤壞死更完全，又避免了碘油化療藥反流后對非癌肝組織的損害。

2.2經(jīng)肝動脈灌注化療術(shù) 對于Ⅳ型PVTT，尚未形成側(cè)支循環(huán)，且癌腫巨大的，若行TACE將導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能衰竭。此時行經(jīng)肝動脈灌注化療術(shù)（transcatheter arterial chemoinfusion，TAI）有效，但其療效低于TACE。TAI主要有兩種方法：①重復(fù)性肝動脈插管化療法：Sim等對36例PVTT者行TAI治療（DDP、5-Fu），結(jié)果顯示完全緩解（CR）、部分緩解（PR）率分別為3.8%、15.4%。②通過化療泵行肝動脈持續(xù)性灌注化療：埋置導(dǎo)管藥盒系統(tǒng)（PCS）給藥。Ando等對48例PVTT患者采用肝動脈插管并皮下埋置化療泵行TAI（ADM、5-Fu），結(jié)果顯示PVTT的CR、PR 分別為8.3%、39.6%， 提示TAI為PVTT患者提供了一種治療選擇。

2.3手術(shù)切除后聯(lián)合TACE 由于臨床上PVTT癌栓與門靜脈壁緊密粘連，不易清除，單純外科手術(shù)效果往往不理想，術(shù)后約30%存在癌栓殘留或再生，因此對合并PVTT患者，術(shù)后再行TAI或TACE可減少術(shù)后復(fù)發(fā)，延長患者生存期。Peng等對86例合并PVTT的患者行肝腫瘤和癌栓切除，并術(shù)后行TACE 治療，結(jié)果1年、3年和5年生存率分別為50.9%、33.8%和21.5%，優(yōu)于單純手術(shù)對照組。薛峰等探討PHC的PVTT患者術(shù)后癌栓復(fù)發(fā)情況及術(shù)后預(yù)防性TACE的價值，結(jié)果術(shù)后60d后行TACE者癌栓復(fù)發(fā)率明顯低于60d內(nèi)行TACE和未行TACE治療者，而60d內(nèi)行TACE治療與未行預(yù)防性TACE治療者癌栓復(fù)發(fā)率比較無統(tǒng)計學(xué)意義，作者認為癌栓復(fù)發(fā)時間主要在術(shù)后半年，術(shù)后預(yù)防性TACE治療對預(yù)防癌栓復(fù)發(fā)有一定意義，但不宜過早施術(shù)，最佳時間為手術(shù)2個月后患者一般情況恢復(fù)時。

3 介入放射性核素治療

介入放射性核素治療主要是將其直接注入肝動脈或植入瘤體內(nèi)所進行的內(nèi)放射治療[2]，加強了放療的靶向性和療效，因其簡單、安全有效等特征，逐漸成為治療PVTT 的一種新型治療方法。目前用于治療PVTT的核素主要有131I、125I、32P 等。131I可釋放β和γ射線，其中β射線為內(nèi)放射主要射線，對癌細胞產(chǎn)生殺傷效應(yīng)，但其所含γ射線可致放射性污染、骨髓及腎毒性。32P為高純度β放射源，半衰期長（14.3d），所釋放的β射線最大射程可達12cm，能量為131I所產(chǎn)生的β射線能量的2倍，又具有無γ射線，對人體無毒；殺傷力強且不會累及鄰近器官；微球不被吸收可永久性栓塞等優(yōu)點，是目前較好的內(nèi)放射劑。嚴(yán)律南等對23例PVTT的患者采用32P玻璃微球經(jīng)肝動脈灌注治療，結(jié)果PVTT的CR+PR率為39.0%。放射性粒子優(yōu)點有：①短距離，高劑量的射線輻射作用于腫瘤細胞而對周圍組織損傷小，②粒子呈持續(xù)輻射作用從而抑制腫瘤細胞的復(fù)制，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡，③粒子植入大大減低了呼吸運動對放療的影響；④小劑量的輻射能通過改變腫瘤細胞免疫表型減少轉(zhuǎn)移的機會。門靜脈主干及1～2 級分支癌栓在CT掃描中顯示清晰，因此在CT導(dǎo)向下行PVTT粒子植入術(shù)是操作較易、療效確實的治療手段。Zhang L等對2例PVTT行125I放射性粒子植入，兩例PVTT完全再通修復(fù)，無明顯并發(fā)癥的出現(xiàn)。國內(nèi)學(xué)者翁志成等研究PVTT患者58 例：A組（26 例）行TACE結(jié)合CT引導(dǎo)下125I放射性粒子植入局部放射治療；B組（32例）單純行TACE。對比兩組療效。結(jié)果A組1、2年生存率分別為42.3%、23.0%，總有效率（CR+PR）為46.2%。B組1、2年生存率分別為21.9%、63%，CR+PR為25.0%。A組的生存率及總有效率顯著高于B組。有研究將125I封裝于導(dǎo)管內(nèi)，在門靜脈支架置放后，將導(dǎo)管置入支架與門靜脈癌栓之間，支架可將導(dǎo)管壓迫固定、不易移動，125I粒子可使癌栓縮小，減少支架再阻塞的概率，延長了患者生存時間。近年來由我國自行開發(fā)的放射免疫導(dǎo)向核素利卡汀（131I美妥昔單抗注射液）已在臨床PVTT運用中逐步推廣。

4 經(jīng)皮穿刺消融治療

4.1經(jīng)皮穿刺無水酒精消融術(shù) 經(jīng)皮無水酒精注射消融術(shù)（Percutaneous ethanol injection，PEI）是目前治療PVTT常用的手段之一，在超聲或CT引導(dǎo)下直接將無水酒精注入PVTT，引起癌細胞的變性、脫水和凝固性壞死；同時引起纖維化和小血管血栓形成，破壞供血血管，加速癌栓的壞死。張秀娟等在超聲引導(dǎo)下將穿刺針準(zhǔn)確刺入癌栓內(nèi)，緩慢注入無水乙醇，90例PVTT患者中，27例癌栓縮小，54例癌栓停止發(fā)展，治療后AFP均有不同程度的下降，其中56例降至正常水平，中位生存時間為12個月，除局部注射治療時出現(xiàn)的短暫性疼痛及術(shù)后低熱外， 其他未見嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生， 可見PEI治療PVTT安全、有效。裴峰等等對34例患者采用超聲引導(dǎo)穿刺無水酒精注射治療，全組病例的生存期為4.2～21.3個月，中位生存期11.5個月，有效率為41.18%。PEI的缺點是無水酒精的彌散范圍受限制，需多次多點、反復(fù)治療，對門靜脈主干完全阻塞者效果相對較差，臨床上因劇痛常使一些體質(zhì)衰弱者無法堅持治療，強調(diào)掌握穿刺要點與必要的止痛是該術(shù)的關(guān)鍵[3]。

4.2經(jīng)皮穿刺激光消融術(shù) 經(jīng)皮穿刺激光消融術(shù)（Laser ablatio-n，LA）治療PVTT是在影像引導(dǎo)下將18G PTC針穿刺進入門靜脈，將光纖穿入引導(dǎo)套管針內(nèi)， 送光纖頭端至癌栓深部，由于激光殺傷范圍的大小可通過所釋放激光功率大小、時間長短來調(diào)節(jié)，而激光本身具有殺傷分界性好的特點，正常組織的熱耐受性又比癌細胞高，可達到既殺滅癌栓中的癌細胞、使阻塞的門靜脈再通，亦可使周邊正常血管、肝臟組織免受損傷的目的。敖建陽等超聲引導(dǎo)下對6例門脈癌栓患者進行激光治療，術(shù)后1周行常規(guī)超聲檢查， 與術(shù)前比較， 見6例癌栓回聲增強；2例門靜脈內(nèi)未見血流，1例血流再通，術(shù)后6個月復(fù)查發(fā)現(xiàn)6例門靜脈癌栓回聲均增強， CT示癌栓有不同程度的縮小。Lu ZH等對108例患者行LA治療，1、2、3年生存率分別為55.56%、33.58%和22.38%。經(jīng)皮激光消融治療肝癌門靜脈癌栓對迅速恢復(fù)門靜脈血流起到較好治療效果，但要求有較高的超聲介入技術(shù)以保證對癌栓中心軸穿刺，血管本身的走行也對療效產(chǎn)生直接的影響。高峰等對PVTT動物模型采用激光聯(lián)合光動力學(xué)療法的研究表明，利用腫瘤組織對特定化學(xué)物質(zhì)的選擇性攝入性能，將一定波長的激光作用于這些特定化療物質(zhì)觸發(fā)其光化學(xué)反應(yīng)，從而破壞癌細胞。此外還激活了機體的免疫效應(yīng)，持續(xù)殺傷殘留癌細胞，提高了療效。

綜上所述，PHC的PVTT是臨床治療的難點，如前文所述，介入因其微創(chuàng)、方便、有效特點，在PVTT治療中扮演著重要角色，雖然取得了一定的療效，但總體效果仍不容樂觀，需要我們付出更多艱苦卓絕的努力。

參考文獻：

[1]董磊，李新民，劉蘭芬，等.肝動脈血流灌注與門靜脈逆流是肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的重要因素[J].中華普通外科雜志，2001，16：251-252.

[2]盧偉，李彥豪，陳勇，等.TACE對有門脈主干癌栓肝癌患者肝功能的影響及療效分析[J].臨床放射學(xué)雜志，2002，21：139-142.

[3]Shi J， Lai ECH， Li N， et al. A new classifi cation for hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus[J].J Hepatobiliary Pancr-eat Sci，2011，18：74-80.

編輯/劉小燕