阿托伐他汀治療的研究

摘要：1978年，第一個(gè)他汀類藥物--洛伐他汀問世，并逐漸被應(yīng)用于臨床，取得了較好效果，之后，越來越多的他汀類藥物被大量運(yùn)用于臨床，阿托伐他汀是一種全合成的新型羥甲基戊二酶輔酶A（HMG-COA）還原酶抑制劑，是治療高膽固醇血癥的首選藥物，近年來，大量研究顯示阿托伐他汀在高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、急性冠脈綜合征中都起著重要的作用，本文對(duì)阿托伐他汀的藥理作用及臨床應(yīng)用新進(jìn)展做一簡(jiǎn)述。

關(guān)鍵詞：阿托伐他??；藥理作用；臨床應(yīng)用

自1978年，第一個(gè)他汀類藥物-洛伐他汀問世并逐漸被應(yīng)用于臨床，取得了較好效果之后，各種各樣的他汀類藥物層出不窮并大量運(yùn)用，阿托伐他汀作為一種新型的人工合成降脂藥，不僅僅有具有降脂作用，其在高膽固醇血癥、動(dòng)脈粥樣硬化、慢性心力衰竭、急性冠脈綜合征中起著重要的作用[1-2]，阿托伐他汀的研究進(jìn)展如下。

1 阿托伐他汀的藥理作用

阿托伐他汀的藥理作用包括：①抑制羥甲基戊二酰輔酶，羥甲基戊二酰輔酶還原后將轉(zhuǎn)化為甲羥戌酸鹽，是人體內(nèi)膽固醇早期合成的主要步驟，阿托伐他汀通過抑制作用，可以減少膽固醇的合成；②促進(jìn)低密度脂蛋白受體（LDL）的表達(dá)，肝細(xì)胞內(nèi)的LDL受體能夠清除LDL-C，約有60%～80%的LDL-C的清除和LDL受體存在關(guān)聯(lián)性，阿托伐他汀能夠增強(qiáng)LDL受體的mRNA表達(dá)，增加清除能力；③對(duì)極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）具有抑制作用，VLDL-C是LDL-C的前體，對(duì)VLDL-C進(jìn)行抑制，就阻礙了LDL-C，阿托伐他?。?0mg·kg-1·d-1）可使豚鼠VLDL-C顆粒載脂蛋白B（apoB）分泌減少76%，肝膽固醇脂水平下降66%，表明VLDL-C生成減少，可使LDL-C濃度下降70%；④促進(jìn)高密度脂蛋白（HDL）的濃度增高，HDL有助于促成LDL/VLDL的清除或生物轉(zhuǎn)化，增加膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn)，可對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化[3-4]，治療劑量阿托伐他汀即具有明顯升高HDL作用，對(duì)正常志愿者升高2%，對(duì)高血脂癥患者升高7%；⑤阿托伐他汀可以通過兩種機(jī)制影響三酰甘油（TG），一種是抑制TG生成，阿托伐他汀抑制膽固醇合成的作用使VLDL顆粒減少分泌或聚集緩慢，造成TG的濃度降低，另一種是降低膽固醇含量，進(jìn)而使肝細(xì)胞膽固醇水平下降，促進(jìn)LDL受體表達(dá)的增多，從而使TG下降。

2 阿托伐他汀的臨床應(yīng)用

2.1在高膽固醇血癥中的應(yīng)用 阿托伐他汀通過對(duì)HMG-COA還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用，抑制TC的生物合成，反饋性上調(diào)肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受體的合成，從而增加對(duì)血漿LDL的攝取和分解代謝，減少斑塊內(nèi)的脂質(zhì)沉積，延緩甚至逆轉(zhuǎn)斑塊的形成，阿托伐他汀10～80mg/d時(shí)可使原發(fā)性高膽固醇血癥患者LDL-C下降25%～60%，TG下降10%～45%，apoB下降17%～50%，升高HDL-C l%～5%，90%的患者能在用藥2w后達(dá)到最大療效[5-6]。

2.2在動(dòng)脈粥樣硬化中的應(yīng)用 阿托伐他汀不僅具有降脂的作用，它還能夠延緩動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程，動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性、進(jìn)行性疾病，主要累及中等以上的肌性動(dòng)脈，可導(dǎo)致心、腦、腎等重要器官結(jié)構(gòu)和功能的改變，阿托伐他汀抗動(dòng)脈粥樣硬化作用主要集中在動(dòng)脈粥樣硬化形成過程中的2個(gè)階段；①血管損傷起始階段；②血管損傷進(jìn)展階段，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，對(duì)于患有冠心病的患者，給予80mg阿托伐他汀治療26w后，可使頸動(dòng)脈斑塊消退，而且這一作用與c反應(yīng)蛋白（CRP）的降低相關(guān)聯(lián)。

2.3在慢性心力衰竭中的應(yīng)用 阿托伐他汀是治療慢性心力衰竭的方法之一，它對(duì)有害炎癥因子有明顯的抑制和抗氧化的作用，能夠逆轉(zhuǎn)LVH、，抵抗心肌纖維化，心力衰竭（心衰）是臨床上常見的綜合征，近年來，有學(xué)者提出了炎癥學(xué)說，并認(rèn)為\"心衰實(shí)際上是一種炎性綜合征\"，近來研究還發(fā)現(xiàn)，單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-l）參與許多心血管疾病的發(fā)生發(fā)展如AS、心肌炎、心肌病等，阿托伐他汀是具有多向性效應(yīng)的調(diào)脂藥，它還能抑制心室重塑，改善左心功能，達(dá)到治療心衰的目的，其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)致炎細(xì)胞因子的表達(dá)與活性有關(guān)。

2.4在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用 急性冠脈綜合征如心內(nèi)膜下心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛等是造成患者死亡和殘疾的重要原因，患者多由于動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂引起出血、血栓而發(fā)生急性冠脈綜合征，Tousoulis等研究表明阿托伐他汀可降低不穩(wěn)定型心絞痛患者的MCP-1，抑制炎癥反應(yīng)，其抗炎機(jī)制可能是他汀類藥物直接與淋巴細(xì)胞功能性抗原l結(jié)合，后者為一種在炎癥和自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用的糖蛋白，他汀類藥物通過抑制細(xì)胞中的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，抑制多種炎性基因的表達(dá)，從而降低了IL-18和hs-CRP的表達(dá)，穩(wěn)定斑塊，抑制冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮上斑塊的破裂和血栓形成，從而減少急性冠脈綜合征的發(fā)生。

總之，阿托伐他汀在臨床上應(yīng)用比較廣泛，除了以上幾個(gè)方面，阿托伐他汀在經(jīng)冠狀動(dòng)脈介入治療、急性心肌梗死后心臟干細(xì)胞移植等方面均有應(yīng)用，并且效果顯著，阿托伐他汀的應(yīng)用有著廣闊的前景。

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編輯/哈濤