鈣調(diào)磷酸酶抑制劑在尋常型銀屑病中的研究

摘要：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可阻斷鈣調(diào)磷酸酶的信號通路，抑制T細(xì)胞的活化，以往主要作為免疫抑制劑用于器官移植后的免疫調(diào)節(jié)治療。近年的研究發(fā)現(xiàn)其對一些炎癥性皮膚病，如銀屑病和特應(yīng)性皮炎等同樣有效，外用療效接近糖皮質(zhì)激素卻不會導(dǎo)致皮膚萎縮，他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏有望成為外用糖皮質(zhì)激素在銀屑病治療中的替代藥物。下面以他克莫司及吡美莫司為例概述鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療尋常型銀屑病的臨床療效、作用機(jī)制以及其不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：鈣調(diào)磷酸酶抑制劑；尋常型銀屑?。恢委?/p>

外用糖皮質(zhì)激素是許多炎癥性皮膚病的主要治療手段，長期應(yīng)用可能產(chǎn)生皮膚萎縮等不良反應(yīng)。近年來出現(xiàn)了一類可以替代糖皮質(zhì)激素的大環(huán)內(nèi)酯類免疫調(diào)節(jié)劑，是子囊霉素衍生物，屬于皮膚外用的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，目前國內(nèi)上市的有他克莫司軟膏和吡美莫司乳膏。他克莫司是從日本發(fā)現(xiàn)的鏈霉菌中提取的，分子量為 822kd，外用制劑包括0.03%和0.1%的軟膏。吡美莫司是由鏈霉菌產(chǎn)生的子囊霉素的半合成品，分子量為810 kd，制劑為1%的乳膏。這兩種藥物的相對分子質(zhì)量較小，透皮性好，目前趨向于發(fā)展外用制劑。吡美莫司的親脂性大于他克莫司，與皮膚親和力更強(qiáng)。

1局部外用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療尋常型銀屑病的療效

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑與傳統(tǒng)的局部外用糖皮質(zhì)激素相比，作用方式更具有選擇性，不會引起系統(tǒng)萎縮切系統(tǒng)吸收很少。他克莫司相對分子量小并有很好的表皮滲透性，治療尋常型銀屑病效果明顯。吡美莫司的親脂性大于他克莫司，與皮膚的親和力更強(qiáng)。他克莫司和吡美莫司對皮膚薄嫩部位的銀屑病治療最有效。他克莫司對面部難治性斑塊性銀屑病治療同樣有效（有作者報(bào)告1例應(yīng)用0.1%他克莫司軟膏2次/w，1個月后面部斑塊狀銀屑病明顯好轉(zhuǎn)，5個月后完全痊愈[1]。

Ortonne等[2]在一項(xiàng)為期12w的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、觀察者單盲的研究中，對124例患者進(jìn)行0.3%塔克莫斯凝膠，0.5%他克莫司乳膏與卡泊三醇的比較研究，結(jié)果顯示，他克莫司凝膠的療效和卡泊三醇相當(dāng)，他克莫司乳膏稍遜，他克莫司組局部皮膚燒灼感較多，但通常較輕且治療1w后可明顯減輕。他克莫司封包治療可有效消除銀屑病斑塊。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑的聯(lián)合、序貫療法更增強(qiáng)了該類藥物的安全性和有效性。在一病例報(bào)道中，對1例6月齡全身斑塊狀銀屑病的女患兒聯(lián)合水楊酸和吡美莫司乳膏治療。先用水楊酸使斑塊變薄，增加吡美莫司的滲透性，之后用1%的吡美莫司乳膏治療，1個月后，皮損完全愈合，治療中未見明顯不良反應(yīng)。Carroll等進(jìn)行了一項(xiàng)為期12w的4期臨床試驗(yàn)，對30例對稱性斑塊狀銀屑病的成人患者進(jìn)行左右側(cè)對照研究，一側(cè)應(yīng)用6%水楊酸凝膠聯(lián)合賦形劑，另一側(cè)則聯(lián)合5%水楊酸凝膠和他克莫司軟膏，結(jié)果顯示，試驗(yàn)側(cè)病損改善>75%者為46%，對照側(cè)圍17%，說明了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑聯(lián)合治療的有效性。

2作用機(jī)制

他克莫司和吡美莫司的治療作用和毒副作用都是通過抑制細(xì)胞增殖的信號傳導(dǎo)通道產(chǎn)生的。他克莫司與T 細(xì)胞的特異性胞漿內(nèi)免疫親和蛋白（FKBP-12） 結(jié)合后，抑制鈣調(diào)磷酸酶，從而抑制T 細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號傳導(dǎo)途徑，阻止 IL-2、IL-3、IL-4、IL-5以及其它細(xì)胞因子如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF） 、TNF-A、IFN-C的轉(zhuǎn)錄與合成，同時還抑制 IL-2受體的表達(dá)。吡美莫司是一種前炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生和釋放的細(xì)胞選擇性抑制劑，也可與FKBP-2結(jié)合，抑制鈣調(diào)磷酸酶，通過阻斷T細(xì)胞的早期細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄而抑制T細(xì)胞活化，毫微克水平即可抑制 T細(xì)胞的IL-2和IFN-C合成，還可抑制IL-4和IL-10的合成。在體外實(shí)驗(yàn)中，吡美莫司還可抑制抗原或 IgE刺激的肥大細(xì)胞釋放炎癥性細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)2。

3不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)為燒灼感，但時間較短，且具有自限性，一般不會對患者造成困擾，應(yīng)預(yù)先告知患者順從性。這種燒灼感可能是因?yàn)殁}調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑致神經(jīng)遞質(zhì)如P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽從初級傳入神經(jīng)末端釋放引起的，在應(yīng)用他克莫司和吡美莫司后，皮膚科觀察到P物質(zhì)的耗竭

局部應(yīng)用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑外用制劑系統(tǒng)吸收少，一般不會引起全身反應(yīng)。對吡美莫司和他克莫司的多項(xiàng)藥代動力學(xué)研究檢測了正在應(yīng)用這些藥物的嬰兒、兒童以及成人患者，其中99%的患者系統(tǒng)吸收效率低于可定量的水平或極低水平，這排除了系統(tǒng)效應(yīng)的可能性。

4結(jié)論

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑可調(diào)節(jié)皮膚的免疫反應(yīng)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，其療效已得到臨床和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的正式，是一類很有前景的銀屑病治療藥物，合理的調(diào)整劑型以及用藥方法有利于增強(qiáng)療效，降低不良反應(yīng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]Kroft EB， Erceg A， Maimers K， et al. Tacrolimus ointment for the treatment of severe facial plaque psoriasis.J Eur Acad Dermatol Venereol，2005，19（2）.

[2]Canpolat F， Cemil BC， Tatlican S， et al. Pimecrolimus1%cream is effective in the treatment of psoriasis in an infant.Eur J Dermatol，2009，19（2）：168-169.

編輯/孫杰