中西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙研究

膿毒癥是由感染引起的全身性炎癥反應綜合征。膿毒癥目前已成為危重患者的主要致死原因之一。盡管近年來醫(yī)學界進行了深入研究，對其發(fā)病機制和病理生理有了更多新的認識，并開展多種治療手段，但其發(fā)病率和病死率仍呈上升趨勢[1]。在膿毒癥整個病程中，凝血激活亢進等凝血功能異常貫穿始終，容易造成全身彌漫性血管內凝血（DIC），并成為多臟器功能不全綜合征（MODS）的重要病理、生理改變，影響著膿毒癥的預后[2]。近年來，對于中西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙的研究取得了一定進展。現(xiàn)就中西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙的研究近況作一簡要綜述。

1西醫(yī)對膿毒癥凝血障礙的機制研究

凝血與抗凝機制的紊亂，目前研究表明膿毒癥凝血功能障礙有以下幾個機制：①促凝機制增強，②生理抗凝機制下調，③纖溶途徑受抑制[3]。

組織因子（TF）是外源性凝血途徑啟動的主要動因，而膿毒血癥患者血漿中TF水平顯著增高[4]。在內毒素、凝血酶、TNT-α和IL-1β的刺激下，單核、巨噬細胞和血管內皮細胞可以表達TF。而TF又可以激活X因子和IX因子，產生凝血酶，繼而促進纖維蛋白原形成纖維蛋白，最終導致血栓。TF的異常表達是膿毒癥導致凝血功能障礙的關鍵環(huán)節(jié)[5]。盡管單核、巨噬、血管內皮細胞細胞可能有助于體內TF的異常表達的產生，但最新研究表明，在膿毒癥凝血功能障礙中常發(fā)生纖維蛋白沉積的器官（肺臟、腎臟、肝臟、脾臟）中可以見到異常增高的TF表達，并且在單核-巨噬細胞中多見。如果選擇性得造成造血細胞或骨髓細胞TF基因缺失，則可以抑制膿毒癥所致的凝血及炎性反應，并降低膿毒癥小鼠的死亡率，說明，其中活化的單核細胞-巨噬細胞是膿毒癥中凝血系統(tǒng)活化的主要觸動因素[6]。同時，膿毒癥時可以通過多種機制損傷血管內皮細胞，使血小板黏附、活化和聚集，并刺激白細胞，使之向血管壁黏附，從而加重血管損傷和炎癥反應[7]。另外，在膿毒癥動物模型中還可見到肺臟和腎臟上皮細胞以及大腦星形膠質細胞中的TF表達增加[8]。因此，器官實質細胞中TF表達上調可能對膿毒癥的凝血系統(tǒng)紊亂有促進作用。

抗凝血酶系統(tǒng)（AT）和蛋白C（PC）抗凝系統(tǒng)在人體凝血機制中起重要作用。膿毒癥時，AT系統(tǒng)水平明顯下降，ATIII下降可逾30%，導致全身凝血系統(tǒng)的活化，促進器官衰竭的發(fā)生，從而導致膿毒癥患者病死率的增加[9]。而對于PC系統(tǒng)來說，凝血酶與內皮細胞表面TM相結合，激活循環(huán)的蛋白C酶原，生成活化蛋白C（APC）。APC與其輔因子共同作用裂解凝血途徑中重要的輔因子FVa和FⅧa，從而產生抗凝作用。而對于膿毒癥患者，90%的患者存在獲得性PC缺乏，而其死亡率與PC水平負相關[10]。而內皮細胞蛋白C受體（EPCR）能促進蛋白C的活化，并能與 APC 相結合，從而能夠放大APC的抗凝及抗炎活性同時抑制內毒素誘導的單核細胞表面組織因子的表達，增強抗凝作用。TFPI由內皮細胞合成，可以特異性滅活TF/VIIa復合物和Xa，從而抑制TF誘導的凝血過程。對于膿毒癥患者，由于TF表達水平升高，導致TFPI相對缺乏從而產生彌漫性血管內凝血（DIC）、多臟器功能不全綜合征[11]。有研究表明，提高TFPI水平可以減少組織損傷，減少凝血功能障礙，降低死亡 率[12]。

炎性因子TNF-α和IL-1β除了能造成血管內皮細胞損害而造成凝血外，還能引起血管內皮細胞儲存組織型纖溶酶原激活劑（tPA）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA）釋放，從而發(fā)揮調節(jié)纖溶的作用。但是，這種纖溶酶原激活劑的增加卻被持續(xù)增加的纖溶酶原激活劑抑制物-1（PAI-1）所中和。從而使得纖維蛋白不能得到充分降解，形成微循環(huán)血栓[13]。同時TF等炎性蛋白能導致炎性介質釋放[14]。從而進入惡性循環(huán)，炎癥激活凝血，而凝血又加重炎癥反應，最終導致膿毒性休克，MODS的形成。

2中醫(yī)對膿毒癥凝血功能障礙的病因病機研究

膿毒癥并非嚴格意義上的疾病，而是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展過程中逐步認識到的一個臨床綜合征。傳統(tǒng)的中醫(yī)學并沒有提出\"膿毒癥\"的概念，因其以發(fā)熱為主要表現(xiàn)，故多將其歸入\"外感熱病\"，《素問·熱論》云\"今夫熱病皆傷寒之類也\"，又將其歸屬為\"傷寒\"。同時有人認為膿毒癥與衛(wèi)氣營血辯證各階段癥候存在一致的對應關系。中醫(yī)學在發(fā)展歷程中對\"外感熱病\"、\"走黃\"、\"溫毒\"、\"內陷\"等癥的研究，說明中醫(yī)學始終沒有脫離對\"膿毒癥\"的研究，并積累了豐富的經(jīng)驗。

有學者認為，膿毒癥發(fā)病\"毒\"是引起膿毒癥溫熱病的病機基礎。根據(jù)\"衛(wèi)氣營血\"理論，膿毒癥與溫病著作所論述的大量溫熱病有諸多相似之處：\"大凡看法，衛(wèi)之后方言氣，營之后方言血。在衛(wèi)汗之可也，到氣才可清氣，入營猶可透熱轉氣，入血就恐耗血動血。否則前后不循緩急之法，慮其動手便錯，反致慌張矣。\"由于正氣不足，毒邪內蘊，內陷營血，絡脈氣血營衛(wèi)運行不暢，到致毒熱、淤血、痰濁內阻，瘀滯絡脈，最終導致各臟器受邪而損傷[15]。有人認為，膿毒癥的發(fā)病是正虛邪戀，瘀阻絡脈[16]。由于\"瘀\"為其病機之重要組成部分，遂當以活血化瘀、通腑活血、涼血活血及扶助正氣等。

3膿毒癥凝血功能障礙的中西醫(yī)治療

西醫(yī)治療膿毒癥凝血功能障礙常用的藥物是肝素、重組人活化蛋白C（APC）。肝素在臨床上使用最為廣泛。肝素除了作為一種有效的抗凝劑外，還具有抗感染活性及免疫調節(jié)作用，它可以通過抑制凝血酶從而阻斷炎性因子的產生和釋放，保護內皮細胞免受自由基攻擊，改善膿毒癥患者的微循環(huán)障 礙[17]。目前主張肝素使用宜較早、小劑量使用。應維持到DIC完全控制為止。使用時應使APTT延長1.5～2.5倍，若超過2.5倍或出現(xiàn)嚴重出血，應停用。

重組人活化蛋白C（APC）是一種可以組織凝血酶合成，并能中和I型纖溶酶原激活物抑制物，增強纖溶能力，同時具有抗炎作用。但最新研究表明對于膿毒癥的患者來說，使用APC并無益處并有潛在的風險。所以目前已停止臨床使用。

由于目前治療膿毒癥凝血功能障礙并無較有效藥物使用，所以中醫(yī)中藥可以通過改善微循環(huán)、拮抗炎癥和抑制信號傳導的方式防止出現(xiàn)膿毒性休克及多臟器功能衰竭。目前常用的方法有：活血化瘀法和清熱涼血活血法。

活血化瘀法臨床上最常使用的是血必凈。血必凈有化瘀解毒功效。最近meta分析表明，血必凈注射液可以降低膿毒癥患者的病死率，減少膿毒癥患者的ICU住院天數(shù)和呼吸機使用天數(shù)[18]。其主要機制在于清除毒熱和祛除淤血，即毒熱和淤血是其主要證型，也是其病理基礎[19]。蔣賢高[20]等研究表明，三七總甙可以對膿毒癥凝血功能障礙的患者的凝血狀態(tài)有調節(jié)作用，但未有進一步預后數(shù)據(jù)。

清熱涼血活血法主要根據(jù)\"衛(wèi)氣營血\"辯證。目前有一些使用清氣涼營湯和清瘟敗毒散的隨機對照試驗。清氣涼營湯為我院全國名老中醫(yī)周仲英教授結合我\"衛(wèi)氣營血\"截斷療法創(chuàng)立的。王晶等[21]研究表明其可以通過降低嚴重膿毒癥患者血清HMGB1濃度，下調炎性因子表達，改善嚴重膿毒癥患者病情，降低病死率。但機制還需進一步探討。冷建春等[22]通過研究清瘟敗毒散發(fā)現(xiàn)治療后炎性介質下降明顯，顯示清瘟敗毒散有助于抑制膿毒癥過度免疫應答改善患者預后。

4結論

曾經(jīng)醫(yī)學界將治療膿毒癥凝血功能障礙的希望寄托在重組活性蛋白C上，但目前看，因為無明顯效果并有潛在風險已下市。而肝素雖然價廉，易取得，也有研究認為其可以部分抑制膿毒癥導致的凝血機制活化。但仍然缺乏完善的關于預后的研究結果。并且臨床使用上有相當?shù)某鲅L險。中醫(yī)中藥因為其整體療效及對炎性和凝血的多重調節(jié)功效，在防治膿毒癥凝血功能障礙中發(fā)揮了一定的作用，通過祛除\"毒\"和\"瘀\"防治病情自氣分向血分轉變?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)中醫(yī)中藥可以通過抗炎，抗凝，抑制信號傳導等方式改善病情進展，防治出現(xiàn)多器官功能不全。但目前仍缺少多中心、大樣本、隨機對照的研究支持。從目前膿毒癥的病理特點，中醫(yī)中藥能進行抗炎和抗凝雙方面干預。開展中西醫(yī)結合防治膿毒癥凝血功能障礙的研究具有現(xiàn)實意義。

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