梅毒螺旋體耐藥機(jī)制的研究

摘要：目前梅毒的治療上首選青霉素，且治療梅毒非常有效，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)關(guān)于梅毒對(duì)青霉素耐藥的報(bào)道。但由于青霉素存在藥物過敏等問題，使青霉素使用受限。臨床上常選用大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和第三代頭孢菌素作為替代治療法。梅毒螺旋體對(duì)各類替代藥物的耐藥性與藥物的抗菌機(jī)制及某些梅毒螺旋體株型的基因突變有關(guān)。

關(guān)鍵詞：梅毒；大環(huán)內(nèi)酯類；四環(huán)素類；頭孢類；耐藥機(jī)制

梅毒是由梅毒螺旋體（treponema pallidum，Tp）引起的一種慢性性傳播疾病，可損害人體幾乎所有臟器，還可明顯增加感染艾滋病的危險(xiǎn)性[1]。由于青霉素存在藥物過敏等問題，使青霉素使用受限。目前常用于作為替代療法的抗生素種類有大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和第三代頭孢菌素類。美國(guó)疾病控制中心（USCDC）2010年梅毒治療指南[2]推薦使用多西環(huán)素、四環(huán)素、阿奇霉素、頭孢曲松治療對(duì)芐星青霉素過敏的非妊娠梅毒。目前這類藥物的廣泛耐藥給梅毒患者的治療帶來了巨大挑戰(zhàn)。

1青霉素療法的局限性

19世紀(jì) 40年代ArnoId及Harris開始用青霉素治療梅毒，開創(chuàng)了梅毒治療的新時(shí)代，青霉素在治療梅毒上療效肯定，是各期梅毒治療的首選藥物。盡管青霉素治療梅毒失敗的報(bào)告并不罕見，但迄今為止尚無(wú)Tp對(duì)青霉素耐藥的記錄[3]。

1.1由于青霉素存在藥物過敏等問題使青霉素使用受限。青霉素報(bào)告過敏的發(fā)生率在10%左右[4]。

1.2并且大劑量深部注射帶來的不適癥狀會(huì)導(dǎo)致一定比例的患者不愿意接受注射治療。如英國(guó)一項(xiàng)研究表明，10%的被調(diào)查者在被診斷為梅毒后拒絕注射治療[5]。

1.3 另外，青霉素注射需要注射器械、判斷皮試結(jié)果的醫(yī)務(wù)人員和相應(yīng)的急救藥物，這些必要條件使青霉素治療受到一定程度的限制。

1.4目前關(guān)于青霉素過敏患者的處理方法有兩種：①使用其他替代藥物，如多西環(huán)素或四環(huán)素，但這些藥物療效不穩(wěn)定或較差，因療程較長(zhǎng)而依從性較差，且不能用于妊娠梅毒的治療；②進(jìn)行青霉素脫敏，尤其適用于妊娠梅毒。

2青霉素過敏的替代治療藥物的耐藥現(xiàn)狀

臨床上常選用大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和第三代頭孢菌素作為替代治療法。梅毒螺旋體對(duì)各類替代藥物的耐藥性與藥物的抗菌機(jī)制及某些梅毒螺旋體株型的基因突變有關(guān)。

2.1大環(huán)內(nèi)酯類 該類抗生素因結(jié)構(gòu)中均具有大環(huán)內(nèi)酯而得名，常用的包括紅霉素、阿奇霉素和螺旋霉素等。大環(huán)類內(nèi)酯抗生素抗菌機(jī)制是通過可逆結(jié)合細(xì)菌50S核糖體亞單位上的23S rRNA從而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。而阿奇霉素與紅霉素相比，具有藥物半衰期較長(zhǎng)及口服方便（2g/d，頓服）的優(yōu)點(diǎn)，20世紀(jì)90年代初期被美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)用于臨床[6]。2002～2003年首先在美國(guó)舊金山男男性接觸者（men who have sex with men，MSM）中發(fā)現(xiàn)Tp對(duì)阿奇霉素耐藥的報(bào)道[7]。之后在英國(guó)、加拿大等國(guó)也出現(xiàn)了Tp對(duì)阿奇霉素耐藥的報(bào)道。

對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥通常與通過突變或甲基化改變靶點(diǎn)位置（如23s rRNA第V區(qū)的肽基轉(zhuǎn)移酶區(qū)域）有關(guān)[8]。在上海對(duì)38例一期梅毒患者的研究中發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥率為100%，耐藥菌株主要以14f為主，占總數(shù)的79%[9]。Roberts發(fā)現(xiàn)，抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的獲得性耐藥主要與水平基因的轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)，轉(zhuǎn)運(yùn)主要靠質(zhì)粒、噬菌體和轉(zhuǎn)座子等轉(zhuǎn)運(yùn)因子來完成。Vester和Douthwaite通過分子生物學(xué)方法，證明了這類抗生素的耐藥是由梅毒螺旋體的23S rRNA的轉(zhuǎn)肽酶發(fā)生點(diǎn)突變、通道改變或甲基化所致，而梅毒螺旋體SSl4株恰恰存在23S rRNA基因的A2058位點(diǎn)堿基發(fā)生A-G的突變。

2.2四環(huán)素類抗生素 主要通過與核糖30A位S亞基的特異性結(jié)合，阻止氨基酚 tRNA進(jìn)入 A位，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成而發(fā)揮作用。目前常用的有四環(huán)素、多西環(huán)素和米諾環(huán)素等。美國(guó)CDC的性病防治指南仍推薦把四環(huán)素類作為治療青霉素過敏的梅毒患者的首選替代療法。

2.3第三代頭孢菌素類 是β內(nèi)酰胺類抗生素中的7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）的衍生物，其作用機(jī)制主要是作用于細(xì)菌菌體內(nèi)的轉(zhuǎn)肽酶（青霉素結(jié)合蛋白）破壞細(xì)菌的細(xì)胞壁而殺菌。第三代頭孢菌素類：常用的三代頭孢包括頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢噻甲羧肟等。頭孢曲松是不經(jīng)腸道吸收的抗生素，肌內(nèi)注射時(shí)生物利用度為100%，血藥濃度高，半衰期約8h，對(duì)梅毒螺旋體有殺滅作用，故被美國(guó)CDC推薦用于對(duì)青霉素過敏的梅毒患者。Zapun等研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌對(duì)青霉素的耐藥機(jī)制包括：產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶，同源重組青霉素結(jié)合蛋白，改變孔蛋白的結(jié)構(gòu)和數(shù)量，降低青霉素的滲透性等。所幸的是通過對(duì)梅毒螺旋體基因序列的研究發(fā)現(xiàn)其無(wú)典型的β-內(nèi)酰胺酶且缺乏質(zhì)粒、噬菌體和轉(zhuǎn)位子，未出現(xiàn)對(duì)頭孢菌素類耐藥。但頭孢菌素和青霉素之間存在大約10%的交叉過敏反應(yīng)，因此確定對(duì)青霉素過敏的梅毒患者，使用頭孢曲松應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

梅毒在全球持續(xù)存在，耐藥問題日趨嚴(yán)重，合理選用抗生素治療、密切監(jiān)測(cè)耐藥、研發(fā)新的治療方法、加強(qiáng)對(duì)Tp逃避宿主免疫機(jī)制的研究早日研發(fā)出梅毒疫苗等對(duì)全人類來說是非常必要的。

參考文獻(xiàn)：

[1]道格拉斯J J.Penicillin治療梅毒：清除土地[J].JAM影子，2009，301（7）：769，301.

[2]疾病控制和預(yù)防中心（CDC）.Sexually傳播疾病Treatm ent指南，2010[J].M R W、2010、59（R R 12）：26-38.

[3]Workowski KA，伯曼S.Sexually傳播疾病治療指南，2010[J].M WR Recomm代表2010，59（RR-12）：110.

[4]Hook EW 3rd，馬丁DH，史蒂芬J，等.隨機(jī)、比較試驗(yàn)研究阿奇霉素與芐星青霉素G peniciIlin早期梅毒的治療[J].性Transm Dis，2002，29（8）：486-490.

[5]Chauhan M，Serisha B，sallkar KN，et al.Audit使用芐星青霉素、后處理梅毒血清學(xué)和合作伙伴通知患者早期感染梅毒[J].Int J性病艾滋病，2006，17（3）：200-202.

[6]Katz KA， Klansner JD. Azithromycin耐密螺旋體pallidum.Curr感染Dis，2008.21（1）：83-91.

[7]疾病控制和預(yù)防中心（CDC）阿奇霉素治療失敗在梅毒infections-San弗朗西斯科，Caiiformia 2002-2003[J].MMWR，2004，53（9）：197.

[8]羅伯茨Mc.update macrolide-lincosamide-streptogramin，ketolide，和oxazolidinone抗性基因[J]FEMs Micmbiol總裁，2008，282（2）：147-159.

[9]Martin IE，Gu W，YangY，et al.Macrolide阻力和分子typesof梅毒螺旋體引起主要梅毒在上海[J].中國(guó)體感染，2009，49：515-521.

編輯/孫杰