腫瘤FDG代謝與己糖激酶—Ⅱ關(guān)系的研究進(jìn)展

摘要：18F脫氧葡萄糖（FDG）PET/CT將PET的功能顯像與CT的解剖成像有機(jī)融合， 不僅能有效顯示腫瘤的代謝、增生、乏氧和細(xì)胞凋亡狀態(tài)，而且在腫瘤患者的診斷、分期、指導(dǎo)治療、療效監(jiān)控和預(yù)后評(píng)價(jià)等方面， 都具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值， 然而腫瘤FDG聚集的具體機(jī)制目前尚不清楚。己糖激酶-Ⅱ（HK-Ⅱ）作為腫瘤FDG代謝相關(guān)的重要免疫分子之一，成為了目前研究的熱點(diǎn)。本文旨在對(duì)腫瘤中HK-2表達(dá)、與FDG代謝關(guān)系及靶向治療做一綜述。

關(guān)鍵詞：PET/CT；腫瘤；FDG聚集；己糖激酶-Ⅱ；靶向治療

1 PET/CT顯像及在腫瘤學(xué)中的應(yīng)用

PET/CT是正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET）與計(jì)算機(jī)體層掃描（CT）的有機(jī)結(jié)合，將極其微量的正電子示蹤劑注射到人體內(nèi)，然后用特殊的體外探測(cè)儀器（ PET） 探測(cè)這些正電子核素在人體全身臟器的分布情況，再結(jié)合 CT 的精確定位，這樣在對(duì)病灶進(jìn)行定性的同時(shí)還能準(zhǔn)確定位，大大提高了診斷的準(zhǔn)確性及臨床實(shí)用價(jià)值。目前，PET-CT檢查臨床應(yīng)用最廣泛的示蹤劑（顯像劑）是18F-脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG，以下簡(jiǎn)稱FDG）。FDG是葡萄糖的類似物，第二位碳原子相連的OH基脫氧后H被18F 取代生成2-脫氧-2-18F 脫氧葡萄糖， 在體內(nèi)的生物學(xué)行為與葡萄糖相似。它可在腫瘤病灶內(nèi)大量積聚，原理在于大多數(shù)腫瘤細(xì)胞葡萄糖酵解能力明顯高于正常組織細(xì)胞。在PET 圖像上我們通常根據(jù)病灶部位攝取18F-FDG的比值來進(jìn)行半定量分析，即最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax，簡(jiǎn)寫SUV ）。18F-FDG PET /CT的全身顯像廣泛應(yīng)用于腫瘤的診斷與鑒別診斷、分期、復(fù)發(fā)以及療效評(píng)估等方面[1-5]，其臨床價(jià)值已得到確認(rèn)。近年來，關(guān)于18F-FDG聚集的研究越來越多，然而腫瘤FDG聚集的具體機(jī)制目前尚不清楚。在靜脈給藥后，18F-FDG與葡萄糖一樣在細(xì)胞膜外表面的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體的作用下進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，在己糖激酶的作用下磷酸化形成FDG-6-磷酸。由于FDG-6-磷酸的空間構(gòu)型發(fā)生改變，不能再進(jìn)行下一步代謝，如糖酵解、糖原生成及磷酸戊糖途徑等；另一方面，由于組織中磷酸酶的含量較低，使得FDG-6-磷酸的反向轉(zhuǎn)變和離開細(xì)胞的速率很低，基本可以忽略不計(jì)，因此，F(xiàn)DG以FDG-6-磷酸的形式沉積在細(xì)胞內(nèi)，而在PET圖像上表現(xiàn)為濃聚/高攝取，即高代謝?？梢姡?8F-FDG聚集主要取決于葡萄糖從胞外向胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)速度以及己糖激酶活性[6，8]。HK-Ⅱ作為與FDG代謝相關(guān)的重要免疫分子之一，成為了目前研究的熱點(diǎn)。

2己糖激酶的生物學(xué)特征

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)共有四種亞型的己糖激酶（HKⅠ-Ⅳ）[9，10]，己糖激酶-Ⅰ、己糖激酶-Ⅱ和己糖激酶-Ⅲ的分子量大約為 100kDa，己糖激酶-Ⅳ分子量為 50kDa。其中，HKⅠ～HKⅢ對(duì)葡萄糖的親和力比HKⅣ高約250 倍。人類的己糖激酶的N端和C端有著廣泛的相似性，C端為催化位點(diǎn)具有結(jié)合葡萄糖的能力，N端為調(diào)節(jié)位點(diǎn)具有 6-磷酸葡萄糖結(jié)合位點(diǎn)，同時(shí)也是己糖激酶與線粒體結(jié)合的必要結(jié)構(gòu)[11]，在腫瘤中表現(xiàn)為促進(jìn)糖酵解和抗凋亡的作用，具有重要的意義。己糖激酶在體內(nèi)分布具有一定的組織差異和特異性[12]。HK-Ⅰ主要在腦組織中表達(dá)，HK-Ⅱ主要存在于心肌、骨骼肌， HK-Ⅲ存在于腎臟、肝臟和腸組織中，HK-Ⅳ在肝臟和胰腺中表達(dá)。己糖激酶在組織中的分布具有隨年齡的變化而變化的趨勢(shì)[12，13]，在新生小鼠的肝臟中含有較多的HK-Ⅱ，而HK-Ⅳ含量較低；成年小鼠肝臟中HK-Ⅳ增高而HK-Ⅱ含量低。HK-Ⅰ及HK-Ⅱ存在于細(xì)胞內(nèi)線粒體外膜及細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，HK-Ⅲ主要存在于細(xì)胞核周圍，而HK-IV位于肝臟和胰腺的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。HK-Ⅰ雖與HK-Ⅱ一樣能與線粒體結(jié)合，但其在100 kDa 的結(jié)構(gòu)中只在C端具有催化活性，而HKⅡ則在兩端均保留催化活性，這使得葡萄糖-6-磷酸的生成速率增加。

3 HK-Ⅱ在腫瘤中的表達(dá)

HK-Ⅱ在腫瘤組織和正常組織中的表達(dá)不同。Warburg 發(fā)現(xiàn)肝癌細(xì)胞中糖酵解增加伴隨HK-Ⅱ活性增高[14]。此外，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)HK-Ⅱ在原發(fā)性乳腺癌、肝癌、胃癌[15]、結(jié)腸癌[16]、肺癌及宮頸癌[17]等多種腫瘤細(xì)胞中表達(dá)增加，并以線粒體結(jié)合型為主[18，19]，而正常體內(nèi)HK-Ⅱ僅在心臟、脂肪組織和骨骼肌中呈現(xiàn)少量表達(dá)[20]，多數(shù)以細(xì)胞質(zhì)內(nèi)游離形式存在。在惡性腫瘤細(xì)胞中，HK-Ⅰ和HK-Ⅱ表達(dá)均有升高，但以HK-Ⅱ的表達(dá)與惡性腫瘤相關(guān)性最明顯[13，19，21-23]。腫瘤 HK-Ⅱ分布在腫瘤中央部分表達(dá)高于腫瘤邊緣部分，腫瘤中的壞死部分高于周邊部分[24，25]，可能是由于低氧狀態(tài)誘導(dǎo)的HK-Ⅱ高表達(dá)。

細(xì)胞高表達(dá)HK-Ⅱ受多因素調(diào)控。在基因水平上，腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為HK-Ⅱ基因拷貝數(shù)增多。通過Southern blot及熒光原位雜交分析發(fā)現(xiàn)大鼠肝癌細(xì)胞的HK-Ⅱ基因擴(kuò)增數(shù)要遠(yuǎn)高于正常肝細(xì)胞[26]。在轉(zhuǎn)錄水平上，HK-Ⅱ基因的啟動(dòng)子可被多種信號(hào)激活，如：葡萄糖、胰島素及低氧條件等等[19]，從而使得HK-Ⅱ基因的轉(zhuǎn)錄水平明顯提高。另外，有研究人員對(duì)正常鼠肝細(xì)胞和AS-30D肝癌細(xì)胞的HK-ⅡDNA進(jìn)行甲基化，發(fā)現(xiàn)在前者啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)含有甲基化位點(diǎn)，而后者，即肝癌細(xì)胞中并沒有發(fā)現(xiàn)甲基化[27]，由此看出，遺傳調(diào)控對(duì)腫瘤細(xì)胞HK-Ⅱ的表達(dá)也具有一定影響。

4 HK-Ⅱ與腫瘤FDG代謝

18F-FDG PET/CT檢查已廣泛應(yīng)用于臨床，不同腫瘤FDG代謝各不相同，有些腫瘤組織FDG代謝明顯升高，而部分腫瘤組織FDG代謝較正常組織無明顯差異，甚至出現(xiàn)降低。影響腫瘤FDG代謝的因素較多，HK-Ⅱ作為己糖激酶家族中重要的一員，是FDG代謝的關(guān)鍵酶，對(duì)FDG代謝發(fā)揮一定作用，目前受到越來越多的關(guān)注。腫瘤PET影像與病理學(xué)檢查相關(guān)對(duì)比研究顯示，部分惡性腫瘤組織SUV值與病理檢測(cè)的HK-Ⅱ蛋白表達(dá)水呈正相關(guān)[28-31]。在腫瘤中HK-Ⅱ與FDG有著不同的關(guān)系。Park SG[32]指出在黑色素瘤中SUV值與Glut-Ⅰ表達(dá)相關(guān)，而與HK-Ⅱ表達(dá)無關(guān)。Charnley N[33]指出在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中，SUV與 Glut-Ⅰ及HK-Ⅱ的表達(dá)均無關(guān)，Tian M等人[34]的研究表明在口腔上皮細(xì)胞癌中，F(xiàn)DG代謝與HK-Ⅱ表達(dá)亦無關(guān)系。然而有研究指出，胸腺瘤[35]、骨巨細(xì)胞瘤[36]、肺癌[8]及骨骼肌腫瘤[4]中FDG聚集與HK-Ⅱ表達(dá)有關(guān)。因此HK-Ⅱ?qū)DG代謝所發(fā)揮的作用并不相同。此外仍有研究指出，除了HK-Ⅱ外， FDG代謝可能受Glut-1、Glut-3等因素的影響，關(guān)于FDG代謝的分子學(xué)機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

5 HK-Ⅱ靶向治療

有實(shí)驗(yàn)指出，對(duì)于常規(guī)抗腫瘤藥物敏感性降低的腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出對(duì) HK-Ⅱ抑制劑敏感性增加[37]，針對(duì) HK-Ⅱ以及HK-Ⅱ與線粒體的結(jié)合從而破壞腫瘤的能量代謝，最終殺傷腫瘤細(xì)胞是具有潛力的新的治療策略。

5.1抑制HK-Ⅱ表達(dá) 實(shí)驗(yàn)證明通過基因沉默方法抑制HK-Ⅱ基因的表達(dá)從而靶向抑制惡性腫瘤增殖是可行的。有研究報(bào)道，RNA干擾HK-Ⅱ基因表達(dá)可明顯抑制人肺癌細(xì)胞增殖[38]，（但關(guān)于沉默HK-Ⅱ基因?qū)δ[瘤細(xì)胞生物學(xué)特性的影響及機(jī)制尚不清楚，有待于進(jìn)一步探討。）在肝癌細(xì)胞系中，通過siRNA抑制作用可以抑制HK-Ⅱ表達(dá)，在該研究中，雖然初期HK-Ⅱ基因沉默后可以明顯抑制腫瘤的增殖，但后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞恢復(fù)了增殖能力，這可能是通過上調(diào)或穩(wěn)定HK-Ⅱ的基因表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。

5.2抑制HK-Ⅱ活性 3-溴丙酮酸（3-BrPA）[41]可以抑制HK-Ⅱ的活性從而達(dá)到抑制腫瘤活躍的糖酵解。3-BrPA是一種烷化劑，能與HK-Ⅱ活性部位的XH基結(jié)合，抑制HK-Ⅱ活性，引起腫瘤細(xì)胞內(nèi)ATP耗竭和細(xì)胞死亡[29，39， 40]。在兔VX2肝癌模型中，發(fā)現(xiàn)VX2腫瘤植入兔子的肝臟組織后有導(dǎo)致HK-Ⅱ高表達(dá)，而3-BrPA能較大程度抑制HK-Ⅱ參與的糖酵解，導(dǎo)致細(xì)胞能量供應(yīng)不足，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的死亡。另有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，在19例晚期腫瘤動(dòng)物模型，用3-BrPA治療得到完全緩解[30]。由于糖酵解不活躍的正常組織對(duì)3-BrPA攝入非常少，實(shí)驗(yàn)中沒有發(fā)現(xiàn)對(duì)正常組織的損害和副作用。關(guān)于使用3-BrPA抗多種腫瘤的臨床前期研究正在多個(gè)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行。對(duì)于常規(guī)抗腫瘤藥物效果不佳的部分腫瘤，通過抑制HK-II活性從而影響腫瘤細(xì)胞糖代謝的治療策略被普遍關(guān)注。

關(guān)于2-脫氧葡萄糖用于腫瘤治療的研究也逐漸增多，作為一種葡萄糖類似物，可與葡萄糖競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合 HK-Ⅱ。在細(xì)胞中2-脫氧葡萄糖在己糖激酶作用下生成磷酸2-脫氧葡萄糖，后者在細(xì)胞內(nèi)蓄積，可抑制 HK-Ⅱ活性，最終引起腫瘤內(nèi)能量耗盡，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[33]，研究指出，在常規(guī)化療藥物基礎(chǔ)上加用2-脫氧葡萄糖，能明顯提高化療療效。

5.3促進(jìn)HK-2與線粒體分離 通過分離 HK-Ⅱ與線粒體的結(jié)合，可破壞腫瘤細(xì)胞糖代謝。另外 HK-Ⅱ與線粒體VDAC （voltage-dependent anion channel 電壓依賴的離子通道）的相互作用也會(huì)對(duì)惡性腫瘤的細(xì)胞凋亡產(chǎn)生影響，干擾兩者之間的作用能加快惡性腫瘤細(xì)胞凋亡的速度。最近有研究指出，在一些糖酵解增加的惡性腫瘤中，多種藥物，如克霉唑聯(lián)用聯(lián)苯芐唑[41]、甲基茉莉酮酸醋[37]及可與HK-Ⅱ的N端相結(jié)合的肽序列[42]可誘導(dǎo)目標(biāo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，在對(duì)抗腫瘤中發(fā)揮一定作用。單獨(dú)應(yīng)用克霉唑類抗真菌藥可發(fā)揮抗腫瘤作用，然而目前研究發(fā)現(xiàn)[43]，這種作用可能跟VDAC無關(guān)，特異性抑制HK-Ⅱ與VDAC相互作用的抗腫瘤藥物有待進(jìn)一步研究。

6總結(jié)與展望

PET/CT是根據(jù)惡性腫瘤葡萄糖高攝取狀態(tài)，使用腫瘤組織不能代謝的葡萄糖類似物顯影，它的成功應(yīng)用，為腫瘤的診斷及分級(jí)提供了有力的手段。在一些腫瘤中，HK-Ⅱ與腫瘤18F-FDG代謝具有明顯相關(guān)性，可以通過影響腫瘤細(xì)胞的能量代謝從而導(dǎo)致惡性腫瘤自我滅亡，以 HK-Ⅱ?yàn)榘悬c(diǎn)的新的治療策略對(duì)于常規(guī)化療放療無效的惡性腫瘤提供了新的、有效的治療的策略和方向，成為今后腫瘤研究的新熱點(diǎn)，但具體臨床應(yīng)用價(jià)值有待大量實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究。

另外，隨著18F-FDG PET/CT的廣泛應(yīng)用，我們也發(fā)現(xiàn)它對(duì)腫瘤的診斷缺乏特異性，會(huì)出現(xiàn)一些假陰性[44，45]及假陽性。因此，近年來，一些新的示蹤劑開始進(jìn)入人們的視野，如18F-乙酸鹽、11C-乙酸鹽、18F-膽堿、11C-膽堿、18F-氟脫氧胸苷（18F-FLT， 胸腺嘧啶的類似物）及99mTc-HL91（乏氧組織顯像劑）等等。它們與18F-FDG 反映細(xì)胞代謝的路徑、機(jī)理不同，可在不同程度上彌補(bǔ)18F-FDG 反映的來自細(xì)胞的信息，相信未來PET/CT顯像將會(huì)有更廣闊的應(yīng)用與發(fā)展。

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