血管緊張素系統(tǒng)對(duì)心室重構(gòu)的影響

1心室重構(gòu)

慢性充血性心力衰竭（心衰，chronic or congestive heart failure）是各種嚴(yán)重心臟疾病終末階段所表現(xiàn)出來(lái)的一種臨床綜合征，其病情復(fù)雜，預(yù)后不良。研究表明心衰發(fā)生、發(fā)展的根本原因與心室重構(gòu)有關(guān)[1]。心肌肥厚、心室重構(gòu)不僅被認(rèn)為是心力衰竭的特征，同時(shí)也是決定心力衰竭發(fā)病率，病程進(jìn)展和死亡率的主要因素。

心室重構(gòu)是指心肌梗死后，左心室經(jīng)過(guò)一系列分子層面、細(xì)胞層面和細(xì)胞外反應(yīng)的重構(gòu)過(guò)程，最后造成心室形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，其中最主要的組織病理學(xué)改變是心肌細(xì)胞形態(tài)的改變和數(shù)量的減少，以及心肌間質(zhì)成分和含量的變化，主要表現(xiàn)為非梗死區(qū)心肌細(xì)胞肥大、成纖維細(xì)胞增殖、膠原組織增生[2]。心室重構(gòu)可降低心肌的順應(yīng)性，增加心肌的僵硬度，導(dǎo)致心律失常及心力衰竭等 。心室重構(gòu)可明顯影響心臟的功能，常繼發(fā)于心肌梗死等疾病。在心衰發(fā)生、發(fā)展的全過(guò)程始終伴隨著心室重構(gòu)，它不僅是在心肌細(xì)胞形態(tài)的改變，而且是心肌基因組織表達(dá)、分子、細(xì)胞和間質(zhì)的改變，在臨床上表現(xiàn)為心臟大小和功能的改變。

2血管緊張素系統(tǒng)

研究表明，血管緊張素系統(tǒng)對(duì)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展存在密切關(guān)系。血管緊張素系統(tǒng)主要成分包括血管緊張素（Angiotensin，Ang）、血管緊張素I（Angiotensin I， AngI）和血管緊張素II（AngiotensinII， AngII）。腎素將肝臟分泌的血管緊張素原酶切成血管緊張素I（Ang I），然后肺分泌的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-converting enzyme，AEC）催化Ang I生成血管緊張素II（Ang II）。Ang II是血管緊張素系統(tǒng)的主要效應(yīng)蛋白，是強(qiáng)大的縮血管物質(zhì)，它通過(guò)ATl或AT2受體調(diào)節(jié)水鈉平衡，起到穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境的作用，這是血管緊張素系統(tǒng)的中心環(huán)節(jié)和作用的關(guān)鍵。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)了ACE的一個(gè)重要同源酶-ACE2[3，4]，這為血管緊張素系統(tǒng)增添了新成員，雖然兩者的催化區(qū)序列相似，但功能卻有很大不同。ACE2可能對(duì)血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)起負(fù)向調(diào)節(jié)作用[3]。心臟中的Ang II經(jīng)ACE 途徑的生成量只占30%左右， 其余的70%源于非ACE 途徑， 其中主要是糜酶途徑。因此短期應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI） 可使Ang II 水平下降， 而長(zhǎng)期應(yīng)用則使血漿Ang II 回到治療前水平甚至更高[4]。

3血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)在心室重構(gòu)中的作用

心室重構(gòu)的病理過(guò)程中影響因素較多，包括原發(fā)性心肌舒縮功能障礙和可增加心臟前后負(fù)荷的機(jī)械因素等。近年來(lái)研究表明神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)失衡在心衰發(fā)展過(guò)程中起重要作用，其中血管緊張素系統(tǒng)對(duì)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展有著密切的關(guān)系。

4 AngII 的心室肥厚機(jī)制

心室肥厚是心室對(duì)壓力負(fù)荷過(guò)重或缺氧的一種適應(yīng)性反應(yīng)， 當(dāng)心肌的各種構(gòu)成成分發(fā)生非均一性增生時(shí)， 這個(gè)代償就是病理性的， 心肌間質(zhì)的纖維化是它的突出表現(xiàn)。AngII作為血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)的效應(yīng)分子，具有誘導(dǎo)心肌纖維化的作用。人心肌間質(zhì)成纖維細(xì)胞有血管緊張素II-1型（ angiotensinII type 1，AT 1） 受體分布。體外研究表明， 高于10-8mol/L的AngⅡ可劑量依賴性地促進(jìn)間質(zhì)成纖維細(xì)胞分化、增殖及細(xì)胞外基質(zhì)分泌， 并且低于降壓劑量的AT 1受體阻斷劑losartan即可抑制心肌間質(zhì)纖維化的發(fā)生[5]。

AngⅡ致心肌纖維化作用機(jī)制有以下三種：

4.1促進(jìn)成纖維細(xì)胞纖維化相關(guān)基因的表達(dá) 增加細(xì)胞核原癌基因（c-fos，c-jun）和血小板源生長(zhǎng)因子的表達(dá)，導(dǎo)致許多生長(zhǎng)因子的表達(dá)，增加心肌蛋白質(zhì)合成。初纖維化相關(guān)癌基因表達(dá)增強(qiáng)將導(dǎo)致心肌間質(zhì)纖維化與心臟表型的\"胎心化\"[6]。胎心化是指肥厚心肌收縮蛋白的基因表達(dá)異常，類似于胎兒表型，由于這類心肌細(xì)胞的壽命縮短，將進(jìn)一步加重心功能障礙。初期，這種心肌肥大可以增強(qiáng)心肌的整體收縮力，其代償作用可在一定時(shí)期內(nèi)穩(wěn)定維持。如果病因未去除，心肌肥大會(huì)出現(xiàn)不平衡生長(zhǎng)，導(dǎo)致冠脈微循環(huán)能量利用發(fā)生障礙，最終發(fā)生心肌收縮功能障礙。

4.2調(diào)節(jié)細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò) 研究表明基質(zhì)金屬蛋白酶家族可能參與了心力衰竭后細(xì)胞外基質(zhì)（extracellularmatrix，ECM）重構(gòu)的過(guò)程，金屬蛋白酶家族調(diào)節(jié)的基質(zhì)沉積和降解的變化可引起心肌ECM失調(diào)，即失代償?shù)男募￠g質(zhì)重塑，從而引起心肌纖維化和心室擴(kuò)張，導(dǎo)致心功能不全和心力衰竭的發(fā)生發(fā)展[7]。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（transforming growth factor， TGF）-β調(diào)控金屬蛋白酶家族及組織金屬蛋白酶抑制劑的表達(dá)。TGF-β是最重要的一種與肺間質(zhì)纖維化相關(guān)的細(xì)胞因子，其調(diào)控機(jī)制為：當(dāng)機(jī)體處于化學(xué)性或生物性損傷時(shí)，其活性上調(diào)；進(jìn)而抑制免疫應(yīng)答，合成細(xì)胞外基質(zhì)并使基質(zhì)沉積，導(dǎo)致纖維化[8]。AngⅡ可明顯增強(qiáng)TGF-β的表達(dá)，給予AT1受體拮抗劑Losartan 后，則可抑制TGF-β的表達(dá)，使TGF-β的表達(dá)降低。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） 可能是肺纖維化形成的促進(jìn)因子之一[9]。研究發(fā)現(xiàn)AngII能促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞VEGF mRNA 的表達(dá)，并具有一定的劑量依賴性。在實(shí)驗(yàn)中可檢測(cè)到細(xì)胞培養(yǎng)上清液中VEGF 濃度的相應(yīng)增加，并且該作用可被預(yù)先給予的Losartan 阻斷， 表明AngII是通過(guò)其1 型受體促進(jìn)VEGF 的基因表達(dá)。

4.3刺激醛固酮的釋放，引起細(xì)胞間質(zhì)的增生，加重心室重構(gòu) 醛固酮（Aldosterone，ALD）是一種鹽皮質(zhì)激素，是腎上腺皮質(zhì)球狀帶合成并分泌的類固醇激素，具有調(diào)節(jié)鈉、鉀代謝及水鈉平衡作用。目前已證實(shí)心肌組織中ALD有兩個(gè)來(lái)源，①經(jīng)典的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，②心臟存在獨(dú)立的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，能夠自身合成ALD[10]。此外，研究表明梗死心肌可以產(chǎn)生ALD。醛固酮有促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖的作用，促進(jìn)膠原合成增加和心肌纖維化， 損傷大動(dòng)脈順應(yīng)性，誘發(fā)室性心律失常，因而循環(huán)和局部醛固酮合成增加被認(rèn)為是心血管疾病新的危險(xiǎn)因素[11]。有研究表明在心肌梗死的急性期心臟還可主動(dòng)攝取ALD，從而誘發(fā)心室重構(gòu)[12]。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的過(guò)程后，血漿ALD水平在短期內(nèi)下降，長(zhǎng)期治療后卻會(huì)仍然升高，即ALD逃逸現(xiàn)象。

醛固酮被認(rèn)為是促進(jìn)心室重構(gòu)的主要因素之一，其中醛固酮最重要的心臟作用之一是誘發(fā)心肌纖維化（myocardialfibrosis， MF）繼而引發(fā)心肌泵功能損害[13]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中醛固酮可誘發(fā)心臟纖維化，并且基礎(chǔ)和臨床研究都表明，醛固酮拮抗劑可減少心肌間質(zhì)膠原的形成、聚積，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，從而保護(hù)和改善心功能。

研究證實(shí)AngII和ALD呈正相關(guān)。這就提示AngII可刺激醛固酮的釋放，引起細(xì)胞間質(zhì)的增生，加重心室重構(gòu)。研究顯示AngII引起心臟間質(zhì)纖維化主要由醛固酮介導(dǎo)。

綜上所述，血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)在心室重構(gòu)中發(fā)揮著重要的作用。由于心室重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，因此深入研究血管緊張素系統(tǒng)系統(tǒng)促進(jìn)心室重構(gòu)的具體機(jī)制具有重要的意義。

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編輯/申磊