雙誘導(dǎo)化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的臨床觀察

摘要：目的 觀察全反式維甲酸（ATRA）聯(lián)合亞砷酸（As2O3）雙誘導(dǎo)化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的效果。方法 回顧性分析我院收治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者47例，所有患者均采用ATRA與ATO雙誘導(dǎo)治療，并與我院2000年1月～2005年12月收治的20例單用ATRA+化療的初治APL患者進(jìn)行對比。結(jié)果 ①As2O3+ATRA+化療聯(lián)合治療組CR率為93.62%，對照組CR率為80%；②聯(lián)合治療組凝血指標(biāo)恢復(fù)時間為（5.5±2.0），對照組凝血指標(biāo)恢復(fù)時間為（9.4±4.2）d；③聯(lián)合治療組在肝功能異常方面發(fā)生率高于對照組，而兩組患者在胃腸道反應(yīng)、頭痛、肌肉疼痛發(fā)生率方面無差異。結(jié)論 雙誘導(dǎo)治療急性早幼粒細(xì)胞白血病具有更高的完全緩解率、無嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生、能較快的改善凝血功能。

關(guān)鍵詞：全反式維甲酸；亞砷酸；雙誘導(dǎo)化療；急性早幼粒細(xì)胞白血??；療效

急性早幼粒細(xì)胞白血?。╝cute promyeloeytic leukemia，APL） 是一種具有特異性染色體易位的急性白血病，由于其特殊的發(fā)病機(jī)制及誘導(dǎo)分化治療方法的可行性，該病治療研究成為世界腫瘤治療的研究熱點。目前全反式維甲酸（ATRA）與三氧化二砷（As2O3）作為治療的主流藥物應(yīng)用于APL，使APL患者獲得了較高的緩解率。As2O3是否能與ATRA 聯(lián)合治療APL的問題，目前體外研究結(jié)果尚不一致[1，2]，但動物實驗顯示二者聯(lián)合應(yīng)用具有協(xié)同作用[3]，二者在臨床應(yīng)用中能否進(jìn)一步提高療效，是否會增加不良反應(yīng)，越來越引起研究者的關(guān)注。2006年1月～2012年12月，我院采用ATRA與As2O3雙誘導(dǎo)化療治療47例急性早幼粒細(xì)胞白血病患者，臨床效果較為滿意，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1一般資料 我院2006年1月～2012年12月收治的急性早幼粒細(xì)胞白血病患者47例，按照《白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[4]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查及組織化療染色檢查，經(jīng)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)檢查證實有t（15；17）染色體易位和PML/RARA融合基因確診為急性早幼粒細(xì)胞白血病，其中男29例，女18例，中位年齡33歲（年齡16～54歲），排除合并有嚴(yán)重心肝腎功能損害者。對照組（ATRA組）為2000年～2005年入院的初治M3患者20例，男14例，女6例；中位年齡30（18～45歲），12例患者檢測了PML/RARα融合基因。

1.2方法 聯(lián)合治療組給ATRA 10mg，3次/d口服，聯(lián)合ATO，10mg/d，靜脈滴注。雙誘導(dǎo)第3d加蒽環(huán)類抗生素，直至完全緩解（CR）。患者緩解后治療時，第1個月給予患者DA方案進(jìn)行化療；第2個月使用ATO 10mg/d靜滴，共28d；第3個月使用甲氨蝶呤 15mg靜滴，且1次/w；第4個月使用ATRA 10mg/次，分為3次/d口服。所有患者均在緩解后常規(guī)進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)防，具體為甲氨蝶呤 10mg+阿糖胞苷50mg+地塞米松 5mg 鞘內(nèi)注射，一共鞘內(nèi)注射 4～6次；按照以上方案進(jìn)行交替治療，以4個月為1個周期，共治療3～4個周期。對照組采用ATRA+化療進(jìn)行誘導(dǎo)，并輔以化療及ATRA交替進(jìn)行鞏固治療。

1.3實驗室檢測 所有患者均于治療后28～30d檢測骨髓形態(tài)及PML/RARA融合基因監(jiān)測；所有患者于治療過程中均定期監(jiān)測血常規(guī)、凝血分析、肝腎功能、電解質(zhì)分析。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《白血病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行療效判定

1.5統(tǒng)計學(xué)處理 采用歷史性對照研究， 計量資料采用t檢驗。

2結(jié)果

2.1臨床效果 47例聯(lián)合治療組患者44例達(dá)到CR，CR率為93.62%；獲CR所需時間16～40d，平均時間（26.3±2.7）d，44例CR患者之中，41例患者生存至今均為持續(xù)CR（CCR）狀態(tài)，生存時間為9～57個月。20例對照組患者16例達(dá)到CR，CR率為80%，獲CR所需時間為25～50d，CR中位時間為（33±6.4）d，聯(lián)合治療組達(dá)CR中位時間明顯短于對照組（P<0.05）。

2.2微小殘留病檢測 47例患者接受PML/RARA融合基因檢測者，鞏固化療結(jié)束時44例均轉(zhuǎn)為陰性，隨訪至今均為陰性。對照組有4例測微小殘留病變亦仍為陽性。

2.3凝血指標(biāo)恢復(fù) 聯(lián)合治療組32例患者均有凝血指標(biāo)不同程度的異常，表現(xiàn)為D-二聚體、FDP增高、凝血酶原時間（PT）、部分凝血活酶時間（APTT）延長、纖維蛋白原（ FIB）降低，經(jīng)砷劑、ATRA 聯(lián)合治療后，除PML/RARA融合基因陰性1例凝血功能未恢復(fù)外，其余均于（5.5±2.0）d所有凝血指標(biāo)恢復(fù)正常。對照組16例亦均有凝血指標(biāo)異常（FDP異常、APTT、PT、FIB異常），10例于治療后（9.4±4.2）d所有凝血指標(biāo)恢復(fù)正常。聯(lián)合治療組凝血指標(biāo)的恢復(fù)明顯早于對照組（P<0.05），具顯著統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4不良反應(yīng) 聯(lián)合治療組47例， 20例發(fā)生肝功能異常，肝功能異常發(fā)生率為42.6%，但均經(jīng)過積極護(hù)肝治療好轉(zhuǎn)，對照組20例例患者有4例發(fā)生肝功能異常，肝功能異常發(fā)生率為20%；兩組患者在胃腸道反應(yīng)、頭痛、肌肉疼痛方面發(fā)生率無差異。

3討論

APL其發(fā)病機(jī)制是因染色體易位而導(dǎo)致PML-RARα融合基因的形成，從而干擾ATRA作用信號的傳導(dǎo)，使ATRA活性受到抑制[5]。我國瑞金醫(yī)院最早采用ATRA治療APL取得較為顯著的臨床效果，其CR率達(dá)到70%～95%，但單用ATRA治療急性早幼粒細(xì)胞白血病CR持續(xù)時間比較短暫，還可能會使患者白細(xì)胞計數(shù)出現(xiàn)分化綜合征。As2O3為治療急性早幼粒細(xì)胞白血病的常用藥物，臨床研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)發(fā)和難治性急性早幼粒細(xì)胞白血病疾病患者在通過As2O3誘導(dǎo)治療后可獲得CR[6]，是治療復(fù)發(fā)急性早幼粒細(xì)胞白血病的最有效藥物之一，且治療過程中不良事件發(fā)生率較低。

國內(nèi)有臨床研究發(fā)現(xiàn)，ATRA可以促使ATO誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡， 提示ATO與ATRA可以通過不同作用機(jī)制進(jìn)行誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞分化、凋亡，為雙誘導(dǎo)化療治療急性早幼粒細(xì)胞白血病提供了理論上的依據(jù)。我們應(yīng)用ATRA聯(lián)合As2O3治療APL的研究結(jié)果表明：兩藥聯(lián)合應(yīng)用可以取得93.62%的CR率，與國內(nèi)報導(dǎo)的94.4%的CR率類似[7]。兩組達(dá)CR平均時間分別（26.3±2.7）d和（33±6.4）d，兩組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05） 。臨床經(jīng)驗表明：在急性白血病的誘導(dǎo)化療中，縮短達(dá)到CR的時間，不僅是APL而且是所有急性白血病治療的關(guān)鍵，因為誘導(dǎo)治療獲得CR的時間越短，其后接受強(qiáng)化治療獲得持續(xù)CR的時間就越長，長期無病生存率就越高。由此可見，誘導(dǎo)治療縮短獲得CR的時間是治療急性白血病的最關(guān)鍵的一步。

本研究結(jié)果還表明：聯(lián)合治療組較對照組能更快地糾正APL的出凝血異常，兩組治療前的凝血參數(shù)異常無明顯差異，但聯(lián)合治療組治療第5d，APL的凝血異常已得到糾正，而對照組凝血參數(shù)異常第10d才恢復(fù)正常。而且聯(lián)合治療組輸注冰凍血漿、冷沉淀物和血小板的數(shù)量較對照組明顯減少。兩組比較，差異有顯著性（P<0.05）。研究發(fā)現(xiàn)APL在治療前存在血小板激活，抗凝物質(zhì)消耗以及抗凝血和纖溶系統(tǒng)的激活，ATRA和As2O3治療均能下調(diào)APL細(xì)胞溶解產(chǎn)生的組織因子的表達(dá)，明顯地抑制凝血，大大降低APL的早期出血死亡率[8]。因此，兩藥聯(lián)合治療能快速糾正APL的出凝血異常，為APL的后續(xù)治療贏得了寶貴時間，間接或直接提高了APL治療效果。

由于砷劑可引起肝腎損害等毒副反應(yīng)，使人們把它常規(guī)應(yīng)用有所顧慮， 本文觀察到聯(lián)合治療組肝功能異常、發(fā)生率確實高于對照組， 但這些都是輕度一過性異常， 停用砷劑或?qū)ΠY處理后即消失。兩組患者在胃腸道反應(yīng)、頭痛、肌肉疼痛方面發(fā)生率無差異。

綜上所述，亞砷酸聯(lián)合全反氏維甲酸雙誘導(dǎo)化療治療APL具有更高的CR率，而且縮短了達(dá)CR時間，更快的改善凝血功能異常，不良反應(yīng)輕微，均可以耐受，其遠(yuǎn)期副作用需要進(jìn)一步觀察。

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編輯/申磊