藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制存在問(wèn)題的探討

摘要：過(guò)程與結(jié)果的科學(xué)性和可靠性的保證是藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的重點(diǎn)和難點(diǎn)。本文主要從試驗(yàn)設(shè)計(jì)、運(yùn)行管理以及總結(jié)等方面對(duì)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制存在的問(wèn)題進(jìn)行了分析和探討。

關(guān)鍵詞：藥物臨床試驗(yàn)；運(yùn)行管理；質(zhì)量控制

藥物臨床試驗(yàn)成功與否取決于臨床試驗(yàn)的質(zhì)量?！端幬锱R床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》[1]的目的是確保受試者的安全和權(quán)益保護(hù)，保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范和結(jié)果的科學(xué)性和可靠性。試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范是對(duì)試驗(yàn)設(shè)計(jì)、運(yùn)行管理、試驗(yàn)總結(jié)等重要環(huán)節(jié)的合理限定。我國(guó)從2001年對(duì)藥物臨床試驗(yàn)工作進(jìn)行了規(guī)范性管理，目前，仍使用2003版《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》。隨著藥物臨床試驗(yàn)工作的發(fā)展，其質(zhì)量控制管理的各種問(wèn)題逐漸顯現(xiàn)。同時(shí)，新情況下的新問(wèn)題也在不斷產(chǎn)生，這就要求我們應(yīng)對(duì)這些問(wèn)題進(jìn)行深入的探討。

1 藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量

1.1藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的概念 藥物臨床試驗(yàn)的質(zhì)量是指藥物臨床試驗(yàn)完成的好壞程度。它是用藥物臨床試驗(yàn)的科學(xué)性、客觀性、合理性、安全性來(lái)體現(xiàn)的。

1.2我國(guó)目前的臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系 從試驗(yàn)的組織結(jié)構(gòu)分析，試驗(yàn)的質(zhì)量保障部門(mén)有：醫(yī)院的質(zhì)量保證體系、申辦方或CRO的質(zhì)量監(jiān)督、藥監(jiān)管理部門(mén)的質(zhì)量監(jiān)管3個(gè)方面。從試驗(yàn)的運(yùn)行程序分析，試驗(yàn)的質(zhì)量保證環(huán)節(jié)有：試驗(yàn)藥監(jiān)部門(mén)的審批、醫(yī)院的試驗(yàn)接受審核、醫(yī)院以及申辦方或CRO的試驗(yàn)運(yùn)行監(jiān)督、試驗(yàn)的結(jié)束審核，歸納為試驗(yàn)設(shè)計(jì)、運(yùn)行管理和試驗(yàn)總結(jié)3個(gè)環(huán)節(jié)[2]。

2 藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制存在的問(wèn)題

2.1試驗(yàn)設(shè)計(jì) 一個(gè)藥物的臨床試驗(yàn)首先始于臨床前試驗(yàn)研究之后經(jīng)藥監(jiān)部門(mén)對(duì)臨床試驗(yàn)的申請(qǐng)審核批準(zhǔn)，此后方能進(jìn)行臨床試驗(yàn)。在臨床試驗(yàn)開(kāi)展前，申辦者、研究者和統(tǒng)計(jì)學(xué)專家將以考察藥物的安全性、有效性為目的進(jìn)行試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)。而臨床試驗(yàn)項(xiàng)目審核機(jī)構(gòu)、研究者和醫(yī)院倫理委員會(huì)更為關(guān)注試驗(yàn)方案、以及知情同意書(shū)的安全性和可行性，那么關(guān)系到試驗(yàn)質(zhì)量的科學(xué)性和客觀性考量和設(shè)計(jì)就有賴于方案討論者的科學(xué)意識(shí)和自覺(jué)性了。下面從試驗(yàn)藥物分類探討試驗(yàn)設(shè)計(jì)環(huán)節(jié)存在的問(wèn)題和解決辦法。

創(chuàng)新藥物：我國(guó)新藥尤其創(chuàng)新藥物研發(fā)的技術(shù)力量和資金投入均處于較低水平，創(chuàng)新品種非常稀少且臨床方案設(shè)計(jì)均處于模仿和摸索階段。即使國(guó)內(nèi)一些臨床試驗(yàn)單位參加了國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)，但其試驗(yàn)方案也系國(guó)外制定。因此加大創(chuàng)新藥物的資金投入和加強(qiáng)藥物科技人才隊(duì)伍建設(shè)將是我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量保障的關(guān)鍵和我國(guó)民族醫(yī)藥工業(yè)的希望。

仿制藥：由于我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)尚落后于國(guó)際先進(jìn)水平，故仿制藥物占有新藥研發(fā)的主導(dǎo)地位。目前仿制藥物普遍存在生產(chǎn)工藝的技術(shù)成熟程度不足，造成藥物代謝參數(shù)相差甚遠(yuǎn)，雜志含量不一致等問(wèn)題。這就造成照搬國(guó)外臨床試驗(yàn)方案不能保障試驗(yàn)質(zhì)量。企業(yè)應(yīng)加強(qiáng)仿制品種的臨床前研發(fā)周期與考察嚴(yán)謹(jǐn)性、藥物監(jiān)管部門(mén)更要嚴(yán)格審核其原料工藝、輔料、理化指標(biāo)，而不能只考慮比進(jìn)口藥物降低多少價(jià)格等因素。

中藥新藥：因?yàn)閲?guó)際醫(yī)藥界對(duì)中藥的認(rèn)可，以及對(duì)中醫(yī)學(xué)理論的認(rèn)可程度不一致，導(dǎo)致中藥新藥研發(fā)工作處于長(zhǎng)期醞釀狀態(tài)，而少數(shù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的藥物也由于對(duì)主要有效成份不能嚴(yán)格量化和規(guī)范指標(biāo)而造成試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)不能精準(zhǔn)化。改革目前中藥定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，盡早以成份定量質(zhì)量為標(biāo)準(zhǔn)；將療效指標(biāo)西醫(yī)化是保障中藥新藥臨床試驗(yàn)質(zhì)量的必由之路，也是我國(guó)中藥新藥國(guó)際化的關(guān)鍵出路[3]。

綜上分析，藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段應(yīng)降低申辦方和研究者的逐利趨向而充分考慮試驗(yàn)的科學(xué)性和客觀性，按照藥物臨床試驗(yàn)監(jiān)管部門(mén)的嚴(yán)格要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，才是良好試驗(yàn)質(zhì)量的保障。

2.2試驗(yàn)運(yùn)行管理 藥物臨床試驗(yàn)一經(jīng)啟動(dòng)就進(jìn)入其運(yùn)作期。能否保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量在于方案的執(zhí)行程度和申辦方、研究者之間的配合程度。從試驗(yàn)流程分析，質(zhì)量的保障取決于啟動(dòng)培訓(xùn)、監(jiān)查、內(nèi)部質(zhì)量控制管理、受試者的依從性、緊急事件的處理等多個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量保證。

試驗(yàn)的啟動(dòng)培訓(xùn)：藥物臨床試驗(yàn)的啟動(dòng)培訓(xùn)是將藥物臨床試驗(yàn)的具體操作內(nèi)容以及方案所需注意的要點(diǎn)傳達(dá)給研究者的最有效途徑。這也是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的最初起始點(diǎn)。好的臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)可以精準(zhǔn)的傳達(dá)規(guī)范和使申辦方與研究者達(dá)成高度的協(xié)調(diào)從而保證試驗(yàn)得以高效和高質(zhì)量的進(jìn)行。但申辦方如果過(guò)度關(guān)注試驗(yàn)進(jìn)度和成本最低化，就會(huì)導(dǎo)致方案要點(diǎn)介紹不夠細(xì)致全面，直接影響試驗(yàn)質(zhì)量。此外，研究者為節(jié)省精力而對(duì)方案的執(zhí)行不夠細(xì)致也可嚴(yán)重影響試驗(yàn)質(zhì)量。為保證藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量應(yīng)加強(qiáng)啟動(dòng)培訓(xùn)內(nèi)容，并關(guān)注培訓(xùn)效果追蹤以及制定相應(yīng)的考核反饋表格。

試驗(yàn)監(jiān)查：試驗(yàn)的監(jiān)查工作是由申辦方或CRO公司委托的監(jiān)查員完成。通常在一個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行中應(yīng)至少完成3次以上監(jiān)查。即使監(jiān)查工作數(shù)量足夠但也會(huì)出現(xiàn)監(jiān)查員只關(guān)心試驗(yàn)進(jìn)度和受試者依從性等指標(biāo)而忽視方案執(zhí)行細(xì)節(jié)和表格填寫(xiě)準(zhǔn)確度以及試驗(yàn)安全性等問(wèn)題。另一方面，由于監(jiān)查員與研究者不能平等溝通、研究者工作過(guò)于繁忙等造成問(wèn)題無(wú)法發(fā)現(xiàn)和及時(shí)解決等。再有，為幫助研究者，一些無(wú)試驗(yàn)資質(zhì)者越俎代庖填寫(xiě)相關(guān)資料等造成試驗(yàn)數(shù)據(jù)的可靠性下降等問(wèn)題。監(jiān)查工作必須規(guī)范并由監(jiān)查員嚴(yán)格執(zhí)行監(jiān)查SOP方能避免此類問(wèn)題的發(fā)生。

醫(yī)院質(zhì)量控制：按照藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）規(guī)定，醫(yī)院應(yīng)建立以醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)為中心的三級(jí)質(zhì)量管理體系。首先，試驗(yàn)研究的執(zhí)行單位也就是專業(yè)科室應(yīng)設(shè)立質(zhì)量管理員。質(zhì)量管理員與研究者形成相互監(jiān)督的質(zhì)量管理第一級(jí)結(jié)構(gòu)，保障試驗(yàn)的規(guī)范運(yùn)行；其次，科室主任是中級(jí)質(zhì)量管理結(jié)構(gòu)，負(fù)責(zé)監(jiān)督質(zhì)量管理員的工作落實(shí)、審核，從而保障臨床試驗(yàn)質(zhì)量；試驗(yàn)的高級(jí)質(zhì)量管理結(jié)構(gòu)是機(jī)構(gòu)辦公室的質(zhì)量管理員。這一重要環(huán)節(jié)負(fù)責(zé)試驗(yàn)總體質(zhì)量的把關(guān)和其他兩個(gè)環(huán)節(jié)的工作質(zhì)量。在實(shí)際工作中，往往由于專業(yè)科室人手不夠而讓質(zhì)量管理員一人多管或直接參與試驗(yàn)研究。這樣，質(zhì)量管理員就失去了他的監(jiān)督作用。另外，由于部分專業(yè)科室對(duì)各環(huán)節(jié)人員的分工不明確，造成低效疊加工作而降低試驗(yàn)監(jiān)督質(zhì)量。此外，機(jī)構(gòu)這一層面的質(zhì)量管理員過(guò)于相信專業(yè)科室人員工作而對(duì)試驗(yàn)的抽查工作不夠重視，只進(jìn)行走馬觀花式的終審材料審查，也可以造成問(wèn)題遺漏。針對(duì)以上諸多問(wèn)題，我們只有制定細(xì)致的管理表格，將知情同意書(shū)簽署、藥物編號(hào)與受試者對(duì)應(yīng)性、治療窗與訪視窗、合并用藥、不良事件等內(nèi)容列入表格并設(shè)有追蹤結(jié)果登記項(xiàng)等措施方可解決上述問(wèn)題[4]。

2.3試驗(yàn)總結(jié) 試驗(yàn)總結(jié)工作是臨床試驗(yàn)終結(jié)部分的工作。此工作一旦結(jié)束意味著無(wú)法再補(bǔ)充或解決已發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題。

資料的備案：臨床試驗(yàn)結(jié)束后，專業(yè)科室負(fù)責(zé)人與質(zhì)量管理員應(yīng)按備案目錄整理所有材料并完成試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。此后將符合備案目錄的材料交給機(jī)構(gòu)的檔案管理員，驗(yàn)收備案。試驗(yàn)的質(zhì)量問(wèn)題最容易出現(xiàn)在這里。比如：文件資料缺失、表格填寫(xiě)遺漏等。為避免此處出現(xiàn)不可補(bǔ)救的問(wèn)題，建議試驗(yàn)過(guò)程中常進(jìn)行短期回顧性整理和小結(jié)，將部分問(wèn)題提早發(fā)現(xiàn)和解決。另外，應(yīng)落實(shí)數(shù)據(jù)填寫(xiě)的即時(shí)原則，不應(yīng)將數(shù)據(jù)填寫(xiě)工作變成\"回憶錄\"方式[5]。

3 結(jié)論

保證受試者的安全和權(quán)益，保證臨床試驗(yàn)過(guò)程規(guī)范和結(jié)果的科學(xué)性和可靠性不僅是試驗(yàn)的宗旨而且是一項(xiàng)臨床試驗(yàn)永久追尋的目標(biāo)。伴隨藥物臨床試驗(yàn)工作的發(fā)展各種問(wèn)題就會(huì)隨之而來(lái)，這有待于我們不懈的努力下去。

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