一種新型鹽酸氨溴索組合物及其制劑

摘要：本試驗(yàn)在現(xiàn)有技術(shù)上提出了一種安全、穩(wěn)定的鹽酸氨溴索制劑，即在鹽酸氨溴索注射液中加入葡甲胺和甘露醇形成一種新型的氨溴索組合物，可以大幅度提高溶液的穩(wěn)定性和安全性。

關(guān)鍵詞：鹽酸氨溴索組合物；注射液；穩(wěn)定性

鹽酸氨溴索（AmbroxoL HydrochLoride）又名沐舒坦，是一種呼吸道潤(rùn)滑祛痰藥和粘液溶解藥，化學(xué)名為反式-4-[（2-氨基-3，5-二溴芐基）]環(huán)乙醇鹽酸鹽。它具有粘液排除促進(jìn)作用及溶解分泌物的特性，同時(shí)可促進(jìn)呼吸道內(nèi)粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，顯著促進(jìn)排痰，改善呼吸狀況。目前，我國(guó)鹽酸氨溴索存在多種制劑類(lèi)型[1]，而口服劑型的鹽酸氨溴索生物利用較差、起效緩慢，胃腸道副作用多，臨床應(yīng)用限制多[2]。對(duì)于不宜口服的患者，或急重患者，這就需要用鹽酸氨溴索的注射劑進(jìn)行治療[3]。由于鹽酸氨溴索在氧化或堿性條件下，性能不穩(wěn)定，分解出游離的氨溴索，在儲(chǔ)存過(guò)程中有關(guān)物質(zhì)增加，影響藥物的質(zhì)量和安全性[4]。本文在現(xiàn)有技術(shù)上，通過(guò)增加一定量葡甲胺和甘露醇作為穩(wěn)定劑或増溶劑建立了一種安全、穩(wěn)定的鹽酸氨溴索制劑。

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1實(shí)驗(yàn)器材與試劑 pH計(jì)（PHS-3C），高效液相色譜儀（LC-20AT：島津）， 電子天平（XS105DU）

1.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1組合物配方比較及制劑 配方分別制備鹽酸氨溴索組合物，模擬上市包裝，置密封潔凈容器于42℃80%RH條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣1次，對(duì)各檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)[5]，見(jiàn)表1。

1.2.2穩(wěn)定性考察

1.2.2.1強(qiáng)光照射試驗(yàn) 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于照度為4500 Lx的條件下放置10 d，于第5 d和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0 d比較。

1.2.2.2高溫試驗(yàn) 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于（40±2）℃高溫下放置10 d，于第5 d和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0 d比較。

1.2.2.3高濕度試驗(yàn) 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于（25±2）℃相對(duì)濕度（90%±5%）的條件下放置10 d，于第5 d和第10 d取樣，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，試驗(yàn)結(jié)果與0 d比較。

1.2.3加速試驗(yàn) 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液的3個(gè)批次201、202、203，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于42℃、80%RH條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于1、2、3、6個(gè)月末取樣1次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果如表2所示。

1.2.4長(zhǎng)期試驗(yàn)比較 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液的三個(gè)批次301、302、303，模擬上市包裝，置密封潔凈容器中，于（20±2）℃條件下放置24個(gè)月，在試驗(yàn)期間分別于第3、6、9、12、18、24個(gè)月末取樣1次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。

2實(shí)驗(yàn)結(jié)果與討論

2.1組合物配方比較及制劑 按表1配方分別制備鹽酸氨溴索組合物，對(duì)各檢驗(yàn)項(xiàng)目進(jìn)行檢驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果，見(jiàn)表2。

結(jié)果顯示：比例1和比例2明顯比比例3的穩(wěn)定性好。這說(shuō)明鹽酸氨溴索組合物中加入葡甲胺和乙二胺四乙酸二鈉可以使注射液的穩(wěn)定性大大增加。

本論文以上述配方的鹽酸氨溴索組合物注射液為分析目標(biāo)，對(duì)其進(jìn)行理化分析，每支注射液含有：鹽酸氨溴索15 mg，甘露醇50 mg，葡甲胺1 mg乙二胺四乙酸二鈉0.05 mg，注射用水加至2 mL。

該注射劑的制備方法為：將處方量的葡甲胺和甘露醇溶解于體積比為80%的注射用水中，并加熱至35℃，然后加入處方量的鹽酸氨溴索，攪拌均勻后再加入處方量的乙二胺四乙酸二鈉；在30℃條件下加入醫(yī)用活性炭，過(guò)濾，然后冷卻至常溫；加注射用水至全量，0.22 um孔徑過(guò)濾膜進(jìn)行過(guò)濾，將濾液降溫至3℃后采用0.22 μm孔徑過(guò)濾膜在過(guò)濾1次，然后在進(jìn)行灌封、滅菌。

2.1鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性考察 對(duì)該鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，見(jiàn)表3。

結(jié)果表明，本發(fā)明制備得到的鹽酸氨溴索注射液，其穩(wěn)定性能良好，在高溫、高濕、強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。

2.2加速試驗(yàn)考察結(jié)果 通過(guò)加速試驗(yàn)對(duì)該鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，見(jiàn)表4。

結(jié)果表明：本實(shí)驗(yàn)所得鹽酸氨溴索注射液，經(jīng)加速試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定性能良好，在高溫高濕強(qiáng)光照條件下，均保持性能穩(wěn)定。

2.3長(zhǎng)期試驗(yàn)考察結(jié)果 將上述方法制備得到的鹽酸氨溴索注射液的3個(gè)批次301、302、303，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)，見(jiàn)表5。

結(jié)果表明：本試驗(yàn)制備所得到的鹽酸氨溴索注射液，經(jīng)長(zhǎng)期試驗(yàn)結(jié)果可知，其穩(wěn)定性能良好，均能保持性能穩(wěn)定。

3討論

通過(guò)反復(fù)的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在鹽酸氨溴索的注射液中加入一定量甘露醇和葡甲胺[6]，可以大大的提高鹽酸氨溴索注射液的穩(wěn)定性。經(jīng)對(duì)比試驗(yàn)證實(shí)，本試驗(yàn)采用葡甲胺作為穩(wěn)定劑及增溶劑，其效果大大好于采用丙二醇，不僅藥物的穩(wěn)定性能得到很大的提高，并且注射液中的不容微粒經(jīng)過(guò)加速試驗(yàn)以及24個(gè)月的長(zhǎng)期試驗(yàn)[7-8]，其不溶顆粒均能維持在一個(gè)很低的水平，大大增強(qiáng)了用藥的安全性。通過(guò)對(duì)注射液制備方法的改進(jìn)，進(jìn)一步提高了注射液的標(biāo)準(zhǔn)[9]，經(jīng)過(guò)一次常溫過(guò)濾，一次低溫過(guò)濾，最大限度的過(guò)濾除去了溶液中可能會(huì)引起不良反應(yīng)等的雜質(zhì)、聚合物等，使藥物的安全性能進(jìn)一步增強(qiáng)[10]。并且本試驗(yàn)對(duì)工藝的改進(jìn)操作簡(jiǎn)單，適宜大規(guī)模的推廣和應(yīng)用。

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編輯/肖慧