肝硬化門靜脈高壓癥脾切除術(shù)后門靜脈血栓形成機(jī)制及治療新進(jìn)展

摘要：門靜脈血栓（PVT）是肝硬化門靜脈高壓癥行脾切除術(shù)后常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，可影響肝臟血流，導(dǎo)致肝功能損害，甚至肝衰竭，亦可造成消化道出血、缺血性腸壞死等嚴(yán)重后果。故全面了解掌握門靜脈高壓癥術(shù)后血栓形成的機(jī)制、影響因素及治療原則極其重要。

關(guān)鍵詞：肝硬化；門靜脈高壓癥；脾切除術(shù)；門靜脈血栓

門靜脈血栓（portal venous thrombosis，PVT）是指發(fā)生于門靜脈主干、腸系膜上靜脈、腸系膜下靜脈或脾靜脈的血栓，是脾切除術(shù)后嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，尤其是肝硬化門脈高壓癥患者。盡管脾切除術(shù)后PVT的前期臨床表現(xiàn)往往并不嚴(yán)重，并且缺乏特異性，但后期仍可能導(dǎo)致缺血性腸壞死、消化道出血、肝衰竭等嚴(yán)重后果。國內(nèi)外研究報道稱，脾切除術(shù)后PVT發(fā)生率為0.6%~15.8%[1]，而目前術(shù)后PVT的形成機(jī)制、相關(guān)危險因素尚不明確，本文就脾切除術(shù)后PVT的形成機(jī)制及治療新進(jìn)展綜述如下。

1PVT形成機(jī)制

1.1血小板因素生理狀態(tài)下全身30%血小板\"扣押\"于脾臟，而門靜脈高壓癥\"脾功能亢進(jìn)\"時有50%~90%血小板\"扣押\"于脾臟[2]，并且血小板破壞增加，生成受阻。脾臟切除后，失去了脾臟生成血小板抑制因子，進(jìn)而抑制血小板生成的作用，致使血小板數(shù)量大量增加。不少學(xué)者認(rèn)為門靜脈高壓脾切除術(shù)后PVT形成與血小板數(shù)量有密切關(guān)系[3]，而一些研究稱與術(shù)前、術(shù)后血小板變化率有關(guān)，而與術(shù)前及術(shù)后血小板絕對值無明顯相關(guān)性[4-5]。此外，也可能與血小板功能改變有關(guān)，血小板表明蛋白CD62P能反映血小板活化程度及功能狀態(tài)，研究報道表明門靜脈高壓斷流術(shù)后CD62P明顯增高，與術(shù)后PVT密切相關(guān)[6]。

1.2門靜脈血液改變肝硬化門脈高壓患者術(shù)前肝靜脈回流受阻，內(nèi)臟發(fā)生淤血，最終導(dǎo)致門靜脈血流減慢、淤滯甚至逆流。門靜脈中前列環(huán)素（PGI2）、胰高血糖素等含量增加，使內(nèi)臟血流量增加，門靜脈壓力更加升高[7]。持續(xù)的門脈系統(tǒng)高壓會損傷血管內(nèi)壁，并呈\"動脈粥樣硬化樣\"改變，致使部分內(nèi)皮細(xì)胞脫離，膠原暴露，加之血流緩慢，易在血管壁上形成血栓[8]。肝硬化脾功能亢進(jìn)時，與深靜脈血栓形成相關(guān)的指標(biāo)，如D-二聚體、內(nèi)毒素、黏附物質(zhì)P-selectin等含量均明顯增高[9]，而與抗凝有關(guān)的指標(biāo)，如組織因子旁路抑制物（TFPI）的含量明顯降低。提示門靜脈內(nèi)血液呈高度前凝血狀態(tài)，為PVT創(chuàng)造另一個有利條件。

1.3肝功能不全肝硬化門脈高壓癥患者體內(nèi)凝血機(jī)制與抗凝機(jī)制平衡被打破，抗凝系統(tǒng)中依賴維生素K的 C 蛋白及S蛋白異常與肝硬變患者形成門靜脈系統(tǒng)血栓有關(guān)，肝硬化患者此類分子的合成能力下降，血液呈高凝狀態(tài)，C蛋白正常功能分析值低于70%，S蛋白低于60%即發(fā)生血栓并發(fā)癥。肝硬化患者中抗凝血酶III (AT-III)呈不同程度下降[10]，當(dāng)其活動度低于60%時，即有利于血栓形成。M.A.Zocco等[11]研究表明：MELD（終末期肝病模型）評分≥13分較＜13分的門靜脈高壓患者的AT-III（42.6% vs 63.4%，P＜0.01）及蛋白C（32.1% vs 54.6%，P＜0.01）下降顯著。

1.4脾臟質(zhì)量N．Kinjo等[1]在研究了70例肝硬化門脈高壓癥脾切除術(shù)患者后，發(fā)現(xiàn)脾靜脈內(nèi)徑越大，術(shù)后PVT形成概率越大。脾靜脈內(nèi)徑增大是術(shù)后PVT形成的獨(dú)立危險因素，同時也證實(shí)脾臟質(zhì)量與脾靜脈內(nèi)徑呈正相關(guān)關(guān)系。K.M.Stamou等[7]亦證實(shí)脾臟質(zhì)量大于650g和術(shù)后血栓形成呈正相關(guān)關(guān)系。而脾切除術(shù)后，門靜脈血流量減少越明顯，對門靜脈系統(tǒng)的血流動力學(xué)影響越大，血流變慢，甚至形成渦流，有利于門靜脈血栓形成。甚至把門靜脈直徑＞11.65mm或脾靜脈直徑＞9.5mm時，作為預(yù)測術(shù)后PVT形成的危險指標(biāo)[12]。

1.5手術(shù)方式研究表明[1，12，13]，還未發(fā)現(xiàn)肝硬化門脈高壓癥脾切除患者不同的手術(shù)方式，與術(shù)后PVT形成有明確的相關(guān)關(guān)系。脾切除術(shù)后殘留的脾靜脈盲端擴(kuò)張，血流緩慢，加之術(shù)中使用金屬縫扎閉合切割器，對血管內(nèi)膜造成損失，使血管內(nèi)壁膠原蛋白顯露，激活凝血系統(tǒng)，利于血栓形成[14]，這種血栓可以延伸至腸系膜上靜脈和門靜脈主干。

1.6其他凝血系統(tǒng)遺傳突變也可導(dǎo)致肝硬化門脈高壓患者術(shù)后PVT發(fā)生率增加。研究顯示[15]Leiden V因子突變、G20210A因子和C677TNTHFR基因突變在肝硬化PVT組中明顯非肝硬化PVT對照組。亦有報道[16]發(fā)現(xiàn)凝血酶激活纖溶抑制物（TAFI）基因突變與PVT形成存在一定關(guān)系。

2PVT的治療

PVT的治療主要分為非手術(shù)治療、介入治療和手術(shù)治療。在病情允許下以抗凝及溶栓為主，結(jié)合患者的臨床癥狀及是否有溶栓禁忌癥，再決定具體使用哪種方法治療。

2.1非手術(shù)治療對于無明顯癥狀及癥狀較輕者，可給予單純抗凝治療或外周靜脈溶栓結(jié)合治療?？鼓跗诓捎玫头肿痈嗡兀笃诟挠萌A法林口服治療[17]。而溶栓治療為尿激酶30萬U，1~2次/d，每日監(jiān)測凝血指標(biāo)，調(diào)整用藥劑量，使凝血酶原時間（PT）維持在15~20s，活化部分凝血酶原時間（APTT）在正常上限1.5~2.0倍，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）在2.0~3.0左右。如果血小板計數(shù)＞400×109/L，或纖維蛋白原(Fbg)＞4.0g/L，則給予祛聚、降纖及改善循環(huán)等輔助治療。

2.2介入治療對于臨床癥狀明顯，但無明確腹膜炎、腸壞死體征、全身溶栓有禁忌癥或溶栓效果不佳的患者可行介入治療。包括:①經(jīng)股動脈-腸系膜上動脈留置導(dǎo)管溶栓[18]。溶栓藥物經(jīng)腸系膜上動脈到達(dá)腸壁毛細(xì)血管網(wǎng)，回流至腸系膜上靜脈、門靜脈，從而到達(dá)溶栓目的。如果患者出現(xiàn)門靜脈主干或側(cè)支完全閉塞時，藥物不能通過血栓部位，治療效果下降。此方法適合早期的PVT及門靜脈系統(tǒng)未完全閉塞的患者；②經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）[19]。PVT一直被認(rèn)為是TIPS相對禁忌癥，雖然TIPS出血風(fēng)險較小，進(jìn)入門靜脈后可以置管溶栓、機(jī)械取栓、球囊擴(kuò)張，放置支架，更有效地使門靜脈系統(tǒng)通暢，預(yù)防再次堵塞，但同時增加了肝性腦病的發(fā)生率，因此在臨床上還未得到推廣；③經(jīng)皮肝穿刺門靜脈置管灌注溶栓藥物結(jié)合全身性給藥治療。此種方法避免了反復(fù)穿刺帶來的損失，但穿刺出血仍是此方法最大的風(fēng)險，特別是伴有肝萎縮、腹水的患者。

2.3手術(shù)治療對確診或高度懷疑急性門靜脈或腸系膜上靜脈血栓且出現(xiàn)壞死征象的患者，應(yīng)盡早行外科手術(shù)治療。主要有以下方法：①為清除門靜脈血栓可行血栓切除術(shù)；②為解除門靜脈梗阻可行門靜脈擴(kuò)張及支架植入術(shù)；③伴有肝功能嚴(yán)重?fù)p害且有條件者可行肝移植術(shù)。若術(shù)中發(fā)現(xiàn)有腸管壞死的還應(yīng)切除壞死腸段。

總之，肝硬化門脈高壓癥患者行脾切除術(shù)后并發(fā)門靜脈系統(tǒng)血栓較為常見，PVT病因復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣且不具特異性，容易被忽視。術(shù)后彩色多普勒超聲檢查、CT、MRI、門靜脈造影成像都有利于早期診斷。要提高警惕，爭取早發(fā)現(xiàn)，早診斷，及時治療，不要耽誤治療的最佳時機(jī)。

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