肝細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)的診治研究

摘要：探討原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷及治療措施，尤其是再次手術(shù)的手術(shù)適應(yīng)癥及術(shù)式選擇。通過查閱、復(fù)習(xí)近10年國內(nèi)外有關(guān)復(fù)發(fā)性肝癌治療的相關(guān)文獻及進展，選擇論點明確、分析可信的文章進行引用，對復(fù)發(fā)性肝癌的治療加以綜述。原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響了肝癌患者的生存質(zhì)量及生存期，通過再次手術(shù)切除、TACE、RFA、PEI、適型放療、全身化療、免疫治療、靶向治療（索拉菲尼）甚至肝移植等治療手段，可大大延長患者生存時間，提高生存率。

關(guān)鍵詞：原發(fā)性肝癌；復(fù)發(fā)；肝切除術(shù)；肝移植

The Diagnosis and Treatments of Recurrent Hepatocellular Carcinoma after Hepatectomy

SHEN Rui，CHEN Yi，CHEN Jin，HUANG Ping

(Department of Aepatobiliary Surgery，The First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China)

Abstract：To study the diagosis and treatments of recurrent hepatocellular carcinoma after first hepatectomy，especially the indications and operation methods for resection.Through study articles from CNKI and Medline database which about recurrent HCC treatment within last 10 years，to summarise the treatment for recurrent HCC.Recurrent HCC had affected patients'quality of life and lifetime seriously，through repeat hepatectomy、TACE、RFA、PEI、radiotherapy、chemotherapy、immunotherapy、sorafenib even liver transplant and so on，we can prolong patients' lifetime，improve their survival rate.

Key words：HCC;Recurrent;Hepatectomy;Liver transplant

目前，肝細(xì)胞癌（HCC）引起的死亡居全世界腫瘤引起死亡數(shù)的第三位；作為乙肝大國，我國乙肝表面抗原攜帶者的數(shù)量占據(jù)了全世界總量的1/2以上；由此導(dǎo)致的HCC的治療一直是我國醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)的重大課題[1]。隨著臨床醫(yī)學(xué)水平的提高，原發(fā)性肝癌的診斷及治療取得了長足的進步，但原發(fā)性肝癌患者的長期生存率仍然不容樂觀，究其原因，主要在于肝癌術(shù)后的復(fù)發(fā)。原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)率各家報道不一。Yamanaka報告為60%[2]，余業(yè)勤報道大肝癌根治性切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率在80%以上，湯釗猷認(rèn)為即使是小肝癌，其切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率也在40%~60%。術(shù)后2年內(nèi)為復(fù)發(fā)高峰時期，復(fù)發(fā)部位90%以上在肝內(nèi)，肝外復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移較少見，其中肺轉(zhuǎn)移在5%~10%，骨轉(zhuǎn)移在<5%[3]。因此，復(fù)發(fā)性肝癌的早期診斷及治療顯得尤為重要。

1 HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的早期診斷

復(fù)發(fā)性肝癌的早期診斷有賴于術(shù)后長期、密切隨訪，以肝功能、AFP、B超、胸片為主，如有疑問，需行進一步檢查如CT、MRI、肝動脈造影等檢查[1-4]。一般來講，術(shù)后6個月內(nèi)復(fù)查1次/月，6個月~1年內(nèi)1次/2個月，1~2年1次/3個月，2年后1次/6個月。若AFP升高強烈提示肝癌復(fù)發(fā)，通過B超、CT檢查亦能進一步明確病灶，但值得注意是，由于肝臟術(shù)后肝硬變結(jié)締組織增生，肝臟再生形態(tài)異常，部分患者的B超、CT影像在診斷上存在困難[4]。因此，血管造影或碘油CT的影像有時是早期證實亞臨床復(fù)發(fā)的重要手段。

2 HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的治療

復(fù)發(fā)性肝癌的治療與原發(fā)性肝癌存在相同之處，又有其特點存在，總的來講，都是以手術(shù)切除為主，輔以TACE、RFA、PEI、三維適形放療、海扶治療、索拉菲尼、中醫(yī)中藥治療等的綜合治療。有報道稱，肝移植在復(fù)發(fā)性肝癌的治療中仍占據(jù)相當(dāng)?shù)匚弧?/p>

2.1手術(shù)治療 肝切除術(shù)：自從1889年longenbang第一個施行肝癌肝左葉切除術(shù)以來，人類對肝癌的認(rèn)識不斷深入。目前認(rèn)為，復(fù)發(fā)性肝癌的生物學(xué)行為與原發(fā)性肝癌無異，因此，手術(shù)再切除仍為治療的首選方案。特別是MO導(dǎo)致的復(fù)發(fā)，術(shù)后5年生存率及預(yù)后與原發(fā)性肝癌基本相同。

2.1.1手術(shù)適應(yīng)癥 ①全身情況良好；②心、腎、肺、凝血功能基本正常；③肝功能良好，Child A級或Child B級經(jīng)積極保肝治療后肝功能明顯改善達到A級或接近A級者；④術(shù)前影像等資料顯示有足夠的余肝代償；⑤無肝外多發(fā)轉(zhuǎn)移灶存在或肝外臟器僅為孤立的可根治性病灶；⑥殘肝內(nèi)復(fù)發(fā)灶在3個以下；⑦肝內(nèi)無復(fù)發(fā)，腹壁切口、肺及腹腔內(nèi)孤立病灶；⑧前次手術(shù)切除時未發(fā)現(xiàn)門靜脈內(nèi)明顯癌栓者。

2.1.2手術(shù)禁忌癥 首次手術(shù)為極量肝切除者一般視為手術(shù)禁忌證；首次手術(shù)已確定有門靜脈主干或一、二級分支有癌栓者[5]；總之，因為多數(shù)患者伴有肝硬化的背景，再次手術(shù)的指征應(yīng)較首次手術(shù)更加嚴(yán)格。

2.1.3術(shù)式選擇 由于余肝量的限制及肝硬化背景，術(shù)式的選擇應(yīng)根據(jù)癌灶的數(shù)目、大小、部位、肝硬化的程度等靈活掌握，一般采取限量的肝段切除或亞段切除，肝局部切除或腫瘤剜除術(shù)。對于左外葉的復(fù)發(fā)癌可簡單行左外葉切除。對于單發(fā)而局限的小肝癌，如合并有明顯肝硬變，則應(yīng)行腫瘤局部切除術(shù)，也可選用比較合乎解剖生理的肝段切除術(shù)或亞段切除術(shù)，而絕不應(yīng)強求作規(guī)則性肝葉切除術(shù)。因第一次手術(shù)已行一葉或半肝切除，若再切除過多的肝組織，勢必會引起肝功不全而導(dǎo)致不良后果。對于分布于兩葉、有2~3個孤立性癌灶者，可分別予以局部切除，有時效果也較滿意?，F(xiàn)在認(rèn)為，只要距離腫瘤邊緣2 cm切肝，即為治愈性切除。對于肝臟內(nèi)多發(fā)的復(fù)發(fā)小癌結(jié)節(jié)采用術(shù)中B超，對直徑≥2 cm的行局部切除，<2 cm的可結(jié)合其他非手術(shù)治療手段，如給予無水酒精注射、射頻消融等。另外，對于復(fù)發(fā)性肝癌的再切除，只要可能，可以進行2次、3次甚至4次。

2.1.4療效 國內(nèi)外文獻資料幾乎無1例外地高度肯定了復(fù)發(fā)性肝癌再切除的療效，再切除術(shù)后1、2、3、5、10年總生存率接近或稍遜于首次手術(shù)，據(jù)國內(nèi)陳漢等報道72例復(fù)發(fā)性肝癌再次手術(shù)，1～5年生存率分別為93.6%、87.0%、69.9%、51.8%和49.5%。Minagawa等也報道67例復(fù)發(fā)性肝癌二次術(shù)后的1、3、5年生存率為93%、70%、56%，334例原發(fā)性肝癌術(shù)后的1、3、5年生存率分別為94%、75%、56%，兩者相比較沒有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.64）[11]。

2.2非手術(shù)治療 隨著肝癌無創(chuàng)與微創(chuàng)治療技術(shù)的進展和日臻完善，非手術(shù)治療在復(fù)發(fā)性肝癌的治療中占據(jù)著越來越重要的地位，特別是對一些不能耐受手術(shù)或手術(shù)效果可能不佳的患者，非手術(shù)治療給他們帶來了新的希望。

2.2.1經(jīng)肝動脈介入化療栓塞術(shù)（TACE）是目前除手術(shù)切除外治療肝癌最有效的手段[1，6]，指經(jīng)皮股動脈穿刺，按Seldinger法超選擇進入肝動脈，直接向腫瘤供血動脈內(nèi)注射化療藥物、栓塞劑等，達到阻斷腫瘤血供，殺死腫瘤細(xì)胞的目的。其治療基礎(chǔ)在于正常肝細(xì)胞血供25%由肝動脈供給，75%由門靜脈供給，而腫瘤細(xì)胞相反，25%由門靜脈供給，75%由肝動脈供給。

2.2.2 RFA（射頻消融）是以B超、CT等影像學(xué)方法引導(dǎo)或開腹手術(shù)直接將電極置入腫瘤組織，射頻從電極前端裸露的非絕緣部分發(fā)出，產(chǎn)生離子震蕩導(dǎo)致發(fā)熱，使電極周圍組織發(fā)生熱凝固性壞死，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，以達到治療腫瘤的目的[1，6]。Solbiati等使用常規(guī)RF熱凝固術(shù)治療16例31個轉(zhuǎn)移性肝癌病灶，58%的腫瘤治療徹底且無局部腫瘤生長，在9個月以上的隨訪期內(nèi)50%的患者無瘤存活。Livraghi等使用常規(guī)RF電極同時灌注生理鹽水治療14例24個轉(zhuǎn)移性肝癌，66%的腫瘤完全壞死。

2.2.3 PEI（經(jīng)皮瘤內(nèi)無水酒精注射）、tITT（經(jīng)腔隙激光治療）、冷凍治療、三維適形放療、海扶治療、免疫治療、靶向治療（索拉菲尼）[1，7]等治療手段的開展，在復(fù)發(fā)性肝癌的補充治療中也顯得越來越重要；特別是其聯(lián)合治療效果，逐漸得到了更多人的認(rèn)可。

2.3 肝移植 近年來，肝癌復(fù)發(fā)后行肝移植治療被認(rèn)為是合理的治療方式[6-8]。臨床上又稱其為補救式肝移植，即對可切除的肝癌，先行腫瘤切除，術(shù)后定期隨訪觀察，一旦發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)，則再行肝移植手術(shù)[8-9]。Poon等報道在肝功能良好且肝癌行肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)者中，對符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者行肝移植治療，5年存活率為48%。Majno等比較直接行肝移植治療肝癌和肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)再行補救肝移植的療效，發(fā)現(xiàn)兩組受試者的術(shù)后平均存活時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。周儉等報道27例肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)患者行肝移植治療，患者的1年存活率為64.4%。陳規(guī)劃等研究顯示32例肝癌肝切除術(shù)后復(fù)發(fā)行肝移植治療，1年患者存活率為67.9%。以上結(jié)果說明，肝切除聯(lián)合補救式肝移植治療肝癌的療效值得肯定，同時還贏得了等待供肝的時間，緩解了目前嚴(yán)重的供肝短缺矛盾[9]。

3 HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防

根據(jù)HCC術(shù)后復(fù)發(fā)機制，HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防主要包括兩個方面：消滅體內(nèi)已經(jīng)存在的腫瘤細(xì)胞及防止肝細(xì)胞的再次惡變。據(jù)文獻報道，術(shù)后TACE能夠有效的預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)，靶向治療、全身化療等也能夠進一步有效防止HCC術(shù)后復(fù)發(fā)。有效控制HBV-DNA的復(fù)制，減少飲酒，拒絕進霉毒食物（黃曲霉素），都是防止肝細(xì)胞惡變的有效途徑。

4結(jié)論

目前，肝癌再手術(shù)已成為公認(rèn)的治療復(fù)發(fā)性肝癌最有效的方式，但術(shù)前更應(yīng)該嚴(yán)格把握手術(shù)指征，充分預(yù)估術(shù)后恢復(fù)情況，術(shù)中應(yīng)以盡量保存正常肝組織為原則，術(shù)后充分護理及保肝，術(shù)后密切隨訪，并適當(dāng)聯(lián)合非手術(shù)治療，使復(fù)發(fā)性肝癌的治療取得更好的療效；當(dāng)然，在費用、技術(shù)、肝源等多方面綜合考慮的情況下，補救性肝移植對復(fù)發(fā)性肝癌的治療將成為一種更加有效的手段。

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編輯/肖慧