非小細(xì)胞肺癌(Nonsmall cell lung cancer,NSCLC)是導(dǎo)致癌癥死亡的最常見原因,每年全世界有160萬余新發(fā)病例,130萬患者死亡[1]。在確診時(shí)許多患者為進(jìn)展期腫瘤,不能行手術(shù)治療,鉑類為基礎(chǔ)的化療成為標(biāo)準(zhǔn)的治療方案,然而治療的有效率有限,生存期僅有1年左右,不良反應(yīng)也阻礙了治療的延續(xù)。2004年,酪氨酸激酶家族成員表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)被發(fā)現(xiàn),腫瘤的分子治療確立其地位[2]。近年來,分子生物學(xué)快速發(fā)展,靶向治療進(jìn)展給腫瘤的治療帶來更加廣泛的前景?,F(xiàn)就國內(nèi)外NSCLC靶向治療的應(yīng)用及研究進(jìn)行綜述。
1EGFR基因及治療
EGFR屬于跨膜酪氨酸激酶受體家族成員之一,參與調(diào)解細(xì)胞生存、增殖、粘附、遷移和分化的信號傳導(dǎo)通路[3],EGFR家族包括4個(gè)成員:表皮生長因子自身(也被稱為ErbB1/HER1), ErbB2(HER2/neu), ErB3 (HER3)和ErbB4 (HER4)。它們是構(gòu)成多級和交叉連接的復(fù)雜信號傳導(dǎo)通路的重要分子,它們的激活產(chǎn)生細(xì)胞的不同活動和廣泛的效果。這些級聯(lián)信號導(dǎo)致募集和磷酸化,涉及細(xì)胞增殖調(diào)控和其它細(xì)胞生存的重要活動[4]。受體過表達(dá),基因擴(kuò)增,突變激活,受體配體合成過度和負(fù)性調(diào)節(jié)機(jī)制丟失導(dǎo)致一些異常的受體活動,最終導(dǎo)致信號傳導(dǎo)通路的變化以及腫瘤的發(fā)生。EGFR受體突變在北美和歐洲人群中達(dá)到13%,在東亞人群中達(dá)50%[5-6]。這些突變使下游信號通路激活,并賦予第一代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKIs)厄洛替尼和吉非替尼治療的敏感性。目前,EGFR突變被認(rèn)為是EGFR-TKI治療療效預(yù)測的最強(qiáng)生物標(biāo)記物。IPASS亞洲試驗(yàn),對比了吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療治療臨床選擇的晚期NSCLC患者一線治療的隨機(jī)開放III期研究,結(jié)果顯示EGFR-TKI在亞洲人群、不吸煙/輕度吸煙、腺癌的患者中較其他人群療效更好,吉非替尼組PFS、客觀緩解率優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組,OS無明顯差異,在EGFR突變陽性的患者應(yīng)用吉非替尼PFS優(yōu)于卡鉑/紫杉醇,而突變陰性的患者應(yīng)用卡鉑/紫杉醇療效更好,吉非替尼組較卡鉑/紫杉醇組有更好的耐受性。隨后日本的臨床試驗(yàn)也證實(shí)了EGFR-TKI治療在EGFR突變的NSCLC患者中的有效性優(yōu)于含鉑雙藥方案化療[7]。
雖然大部分患者最初對EGFR-TKI治療有效,但逐漸出現(xiàn)獲得性耐藥,而且對抗耐藥的新的治療策略也在研究當(dāng)中。最常見的獲得性耐藥機(jī)制是EGFR20外顯子T790M的點(diǎn)突變,它被發(fā)現(xiàn)在大約50%的初始應(yīng)用一代EGFR-TKI治療有效的肺腺癌患者中[8]。Sequist等[9]報(bào)道,一項(xiàng)37名EGFR-TKI獲得性耐藥的患者重復(fù)活檢發(fā)現(xiàn)有5%的MET基因擴(kuò)增。含有MET基因擴(kuò)增的腫瘤細(xì)胞,通過刺激共受體HER-3導(dǎo)致PI3K信號通路激活,使EGFR-TKI耐藥[10]。其它促使EGFR-TKI耐藥的受體信號通路還包括血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor VEGF)受體和胰島素樣生長因子受體(insulin-like growth factor-1 receptorIGF-1R)。活化的VEGF通路能夠共同刺激腫瘤細(xì)胞,IGF-1R能激活EGFR通路下游靶點(diǎn),從而繞過針對EGFR受體的治療[11]。KRAS、BRAF基因突變也與NSCLC患者EGFR-TKI靶向治療耐藥相關(guān),KRAS信號通路是EGFR的下游通路,突變后KRAS基因可獲得調(diào)節(jié)細(xì)胞生長與分化的能力,這些突變抑制了KRAS的GTP酶活性,導(dǎo)致KRAS信號處于持續(xù)激活狀態(tài),進(jìn)而引起細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化。BRAF基因是RAF-MEK-ERK信號傳導(dǎo)通路中的重要成員,在腫瘤增殖、分戶和凋亡等方面發(fā)揮重要作用,BRAF突變能使細(xì)胞對EGFR-TKI發(fā)生耐藥[12]。
2棘皮動物微管蛋白4( echinoderm microtubule-associated protein-like 4,EML4) -間變淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因及治療
EML4-ALK 在肺癌中的分布及表達(dá)已得到充分證實(shí)。ALK基因最初在淋巴瘤中發(fā)現(xiàn),在炎癥性成纖維母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、炎性乳腺癌和NSCLC中均證實(shí)存在驅(qū)動癌癥發(fā)生的ALK基因的突變、擴(kuò)增和易位等過表達(dá)。Soda等人最初報(bào)道[13]ALK激酶基因的3′端與EML4基因的5′端相互融合,使組織表達(dá)新的融合蛋白EML4-ALK,EML4-ALK代表了最新的一種腫瘤分子治療靶點(diǎn)。EML4-ALK融合(EML4-ALK+)產(chǎn)生活躍的酪氨酸激酶活性和體內(nèi)體外強(qiáng)效的致癌活性[13-14]。大約5%的肺腺癌患者發(fā)生ALK基因重排[15],與EGFR基因突變類似,腺癌ALK基因重排通常發(fā)生于年輕、不吸煙和目前為進(jìn)展期疾病的患者。同時(shí)預(yù)示著對一種小分子抑制劑克唑替尼(crizotinib)治療有效[16]。Crizotinib是一種口服的小分子TKI受體抑制劑,抑制ALK、c-Met和ROS1[17-18],許多臨床試驗(yàn)證實(shí)EML4-ALK可作為一種新的腫瘤治療靶點(diǎn)-通過小分子抑制劑crizotinib來抑制ALK酪氨酸激酶區(qū)域的活性,從而阻斷其下游異常信號的傳導(dǎo),PROFILE1005是一項(xiàng)全球,多中心,開放的II期臨床研究,旨在評估crizotinib(250mg bid 3w方案)治療ALK+且化療≥1次后復(fù)發(fā)/進(jìn)展/轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的安全性和有效性。截至2011年6月,439例患者參與評估用藥安全性,255例患者參與評估腫瘤反應(yīng)性。大部分患者為女性(53%),不吸煙(65%),腺癌(92%),PS評分0~1(83%)及之前接受過≥2次化療(85%),中位年齡53歲??陀^緩解率(objective response rate ,ORR)為53%(95% CI: 47-60) ,12w時(shí)疾病控制率為85%(95% CI: 80-89),中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為43w(95% CI: 36-50),中位無進(jìn)展生存(PFS)8.5個(gè)月(95% CI: 6.2-9.9)。最常見的治療相關(guān)不良事件為視覺影響(50%),惡心(46%),嘔吐(39%)和腹瀉(35%),多數(shù)為I-II級,29例(6.6%)出現(xiàn)嚴(yán)重的治療不良反應(yīng),包括呼吸困難和肺炎,中性粒細(xì)胞減少引起的發(fā)熱和腎囊腫。這些結(jié)果提供了有利的證據(jù)支持克唑替尼作為治療進(jìn)展期ALK+的NSCLC的一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)[19]。另一項(xiàng)Ⅲ期試驗(yàn)(Profile 1014,ClinicalTrials.gov) ,crizotinib作為一線方案用于治療ALK+的已發(fā)生轉(zhuǎn)移的NSCLC患者的研究也已開始。
3血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)
腫瘤的轉(zhuǎn)移和生長依賴于血管的形成,VEGF作為肺癌一個(gè)重要的調(diào)節(jié)血管生成因素和預(yù)后因素,仍然是一個(gè)主要的治療藥物靶點(diǎn)。E4599試驗(yàn),878例患者隨機(jī)分成兩組,分別接受紫杉醇聯(lián)合卡鉑化療和紫杉醇聯(lián)合卡鉑及貝伐珠單抗治療,結(jié)果貝伐珠單抗改善了總生存時(shí)間(OS)(10.2 vs 12.5個(gè)月),PFS(4.5 vs 6.4個(gè)月)和有效率(RR),同時(shí)有學(xué)者對該研究進(jìn)一步分析了血管生成因子的基因多態(tài)性為貝伐珠單抗(Bavituximab)治療獲益的生物學(xué)標(biāo)志,IL-8,VEGF,ICAM-1的單核苷酸多態(tài)性是產(chǎn)生貝伐珠單抗為基礎(chǔ)治療有效性的3個(gè)方面[20-21]。
4總結(jié)
非小細(xì)胞肺癌靶向治療的研究進(jìn)展迅速,許多新藥在研及進(jìn)入臨床試驗(yàn)并逐漸應(yīng)用于臨床,治療也進(jìn)入分子和個(gè)體化時(shí)代,然而腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程復(fù)雜多樣,各種機(jī)制之間存在交叉、影響,仍需要多學(xué)科大量的研究才能更深入認(rèn)識,并為臨床所用。
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編輯/哈濤